Onderzoek naar KYV-101 anti-CD19 CAR T-therapie bij dermatomyositis bij volwassenen

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van waarschijnlijke of definitieve (>55%) IIM en subgroepclassificatie als dermatomyositis volgens de EULAR/ACR-classificatiecriteria van 2017 voor idiopathische inflammatoire myopathieën.
2. Leeftijd > 25 jaar en < 72 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Refractaire ziekte: patiënt met eerder falen (of intolerantie) voor glucocorticoïden en ten minste twee niet-glucocorticoïde immunosuppressieve therapieën (waaronder mycofenolaatmofetil of mycofenolzuur, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, calcineurineremmers, tofacitinib of andere JAK-remmers, rituximab of IVIG) toegediend gedurende ten minste 12 weken binnen 24 maanden voorafgaand aan de screening.

Matige tot ernstige dermatomyositis volgens BEIDE: spierzwakte, gedefinieerd als een score voor handmatige spiertesten (MMT-8) <142/150; of huidziekte volgens de Cutaneous Dermatomyositis Assessment and Severity Index-activity subscore (CDASI-a)>=19.

PLUS minstens 2 andere abnormale IMCS Core Set Measures (CSM's) uit de volgende:

• Patiënt globale VAS≥2 cm.
• Algemene VAS van de arts ≥2 cm.
• Globale extramusculaire activiteitsscore ≥2 cm.
• Verhoging van ten minste één van de spierenzymen (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 keer de bovengrens van normaal.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Voor patiënten die zich inschrijven volgens het MMT-8-criterium moet de spierziekte actief zijn, zoals blijkt uit een van de volgende:

• Creatinekinase, aldolase, LDH, AST of ALT (indien door de onderzoeker geacht te wijten te zijn aan spierontsteking) ≥2×ULN.
• MRI-bewijs van actieve myositis in de afgelopen 3 maanden.
• EMG-bewijs van actieve myositis in de afgelopen 3 maanden.

Andere inclusiecriteria: De proefpersoon moet voorafgaand aan eventuele screeningprocedures een schriftelijke ICF ondertekenen.

1. De proefpersoon moet ≥25 en ≦72 jaar oud zijn.
2. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1

3. Voldoende orgaanfunctie volgens onderstaande tabel. Hematologie Hemoglobine: ≥10,0 g/dl (zonder voorafgaande transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest)a Bloedplaatjes: ≥100.000/μl (zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest).

   Absoluut aantal lymfocyten (ALC): ≥700/μl Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1.500/μl (eerdere groeifactorondersteuning is toegestaan, maar moet zonder ondersteuning zijn in de 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumtest) Hepatische AST en ALT: ≤2,5× bovengrens van normaal (ULN), tenzij de onderzoeker dit als secundair aan DM beschouwt.

   Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; behalve bij personen met congenitale bilirubinemie, zoals het Gilbert-syndroom (in welk geval direct bilirubine ≤1,5×ULN vereist is) Renale creatinineklaring Berekende creatinineklaring ≥45 ml/min/1,73 m2 (gemeten met de Cockcroft-Gault-vergelijking) Pulmonale dyspneu graad ≤1 Zuurstofverzadiging gemeten met pulsoximetrie ≥92% in kamerlucht a. Voor proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria bij screening, is transfusie van rode bloedcellen toegestaan ​​na screening indien nodig om een hemoglobineniveau van ≥8,0 g/dl handhaven.

4. Moet op de hoogte zijn van alle aanbevolen vaccinaties, inclusief tegen COVID-19/SARS CoV-2, volgens Centers for Disease Control and Prevention of institutionele richtlijnen voor personen met een aangetast immuunsysteem.
5. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij screening met behulp van een zeer gevoelige serumzwangerschapstest (β-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]). Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan of die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest.

6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en een vruchtbare mannelijke seksuele partner hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (mislukkingspercentage van <1% per jaar bij consistent en correct gebruik) vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 1 jaar na de KYV -101 infusie. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • Gevestigd gebruik van hormonale anticonceptiemethoden die verband houden met remming van de ovulatie (bijv. oraal, ingebracht, geïnjecteerd, geïmplanteerd, transdermaal), op voorwaarde dat de proefpersoon of de vrouwelijke partner van de mannelijke proefpersoon van plan is gedurende het gehele onderzoek dezelfde behandeling te blijven gebruiken en die heeft gebruikt een hormonaal anticonceptiemiddel gedurende een voldoende lange periode gebruiken om de effectiviteit ervan te garanderen.
   • Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje of intra-uterien hormoonvervangend systeem.
   • Mannelijke sterilisatie met afwezigheid van sperma in het ejaculaat na de vasectomie.
   • Sterilisatie van vrouwen (bilaterale afbinden van de eileiders/bilaterale salpingectomie of bilaterale occlusieve procedure (op voorwaarde dat occlusie is bevestigd).
   • Seksuele onthouding, gedefinieerd als het volledig en aanhoudend afzien van alle heteroseksuele gemeenschap (inclusief gedurende de gehele periode van risico verbonden aan de onderzoeksbehandelingen) kan de noodzaak van anticonceptie ALLEEN overbodig maken als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is.
7. Mannelijke proefpersonen moeten, als ze niet operatief zijn gesteriliseerd, ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 1 jaar na de KYV-101-infusie.
8. Voor vrouwen: een negatieve zwangerschapstest bij screening en voorafgaand aan chemotherapie met lymfedepletie.
9. Vrouwen en mannen moeten overeenkomen om respectievelijk geen eieren (eicellen, eicellen) of sperma te doneren tot ten minste 1 jaar na ontvangst van een KYV-101-infuus.

UITSLUITINGSCRITERIA:

DM-gerelateerde uitsluitingscriteria

1. Bewijs van een van de volgende zaken:

   • Ernstige spierschade volgens een van de volgende criteria:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Ernstige proximale spieratrofie van de bovenste of onderste ledematen op MRI.
     3. Ernstige proximale spieratrofie van de bovenste of onderste ledematen bij klinisch onderzoek.
     4. Rolstoelgebonden thuis.
     5. MMT-8 van ≤80.
   • MDA5-positieve, snel voortschrijdende interstitiële longziekte (proefpersonen met stabiele ILD die geen aanvullende zuurstof nodig hebben, komen in aanmerking).
   • Bevindingen van spierontsteking of myopathie anders dan de indicatie, zoals polymyositis (PM), immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM), 'inclusion body'-myositis (IBM), kankergeassocieerde myositis (myositis gediagnosticeerd binnen 2 jaar na kanker), geneesmiddelgeïnduceerde myopathie, amyloïde myopathie, spierdystrofie, metabole myopathieën of myositis in de context van significante overlap met een andere systemische auto-immuunreumatologische ziekte (overlapmyositis), behalve bij het syndroom van Sjögren.
   • Gegeneraliseerde, ernstige aandoeningen van het bewegingsapparaat of neuromusculaire aandoeningen anders dan DM die een adequate beoordeling van de patiënt door de onderzoeker verhinderen.

2. Onderwerp met een van de volgende zaken:

   • Patiënten met ILD geassocieerd met een van de volgende zaken o Vereisen O2-therapie en/of FVC ≤45% van de voorspelde waarde of DLCO ≤40% van de voorspelde waarde bij screening o Bewijs van PH zoals gedefinieerd als geschatte RVSP of ≥45 mmHg of vergroting of dilatatie van het rechter atrium of ventrikel , tenzij daaropvolgende RHC geen PH vertoont.

oPAH bij katheterisatie van het rechterhart waarvoor een PAH-specifieke behandeling vereist is.

•Huidige gangreen van een cijfer

Andere uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met cellulaire immunotherapie (bijv. CAR T) of gentherapieproduct gericht op welk doel dan ook.
2. Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie.
3. Systemische auto-immuunziekte, anders dan DM, waarvoor systemische immunosuppressieve therapieën nodig zijn
4. Plan om een ​​levend, verzwakt vaccin te ontvangen na ondertekening van de ICF (inactieve vaccins, zoals het griepvaccin, zijn toegestaan). Kan de behandeling met auto-immuunziekten niet vóór de aferese uitwassen of onderbreken, zoals gespecificeerd in Tabel .
5. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis C-serologie bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR) (behalve hepatitis C genezen met farmacotherapie); Personen die HBsAg-negatief en hepatitis B-kernantilichaam (HBc)-positief zijn en geen detecteerbaar DNA hebben, worden tot het onderzoek toegelaten, maar vereisen regelmatige controle van het DNA van het hepatitis B-virus (HBV).
6. Positieve serologie voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
7. Positieve screeningstest voor SARS-Cov-2.
8. Primaire immuundeficiëntie.
9. Geschiedenis van splenectomie.
10. Geschiedenis van een beroerte, toevallen, dementie, de ziekte van Parkinson, coördinatie-bewegingsstoornis, cerebellaire ziekten, psychose, parese, afasie en elke andere neurologische aandoening die volgens de onderzoeker het risico voor de proefpersoon zou vergroten.

11. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder:

    1. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of coronaire bypassoperatie (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan de aferese.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen.
    3. Voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok.
    4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
    5. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <45% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO)

12. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

    1. Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan screening).
    2. In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder aanwijzingen voor recidief gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan screening.
    3. Een primaire maligniteit die volledig is verwijderd of behandeld en die gedurende ten minste 5 jaar voorafgaand aan de screening in volledige remissie verkeert.

13. Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar veiligheidsrisico zou veroorzaken, de onderzoeksprocedures of -resultaten zou verstoren of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, zoals:

    1. Actieve, ongecontroleerde, virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie (inclusief menselijk T-cellymfotroop virus [HTLV], menselijk polyomavirus 2 [JC-virus] of syfilis); of een recente geschiedenis van herhaalde infecties.
    2. Vereiste van aanvullende zuurstof om de zuurstofverzadiging te behouden.
    3. Klinisch bewijs van dementie of veranderde mentale toestand.
    4. Een trombo-embolisch voorval binnen 6 maanden voorafgaand aan de aferese.
14. Aanhoudende toxiciteit van eerdere therapie die niet is verdwenen tot het uitgangsniveau of tot graad 1 of lager, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid, misselijkheid en constipatie.
15. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de aferese of gepland binnen 4 weken na toediening van KYV-101. Voor een operatie gepland na 4 weken na toediening van KYV-101, bespreek dit met de sponsor.
16. Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor KYV-101 of zijn hulpstoffen, waaronder dimethylsulfoxide; of op CYC (of op fludarabine indien relevant), of op tocilizumab.
17. Zwanger of borstvoeding gevend; of van plan bent zwanger te worden of borstvoeding te geven, of een kind te verwekken binnen 1 jaar na ontvangst van de KYV-101-infusie.