Studie zur KYV-101-Anti-CD19-CAR-T-Therapie bei Dermatomyositis bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer wahrscheinlichen oder eindeutigen (>55 %) IIM- und Untergruppenklassifizierung als Dermatomyositis gemäß den EULAR/ACR-Klassifizierungskriterien 2017 für idiopathische entzündliche Myopathien.
2. Alter > 25 Jahre und < 72 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. Refraktäre Erkrankung: Person mit früherem Versagen (oder Unverträglichkeit) gegenüber Glukokortikoiden und mindestens zwei nicht-glukokortikoiden immunsuppressiven Therapien (einschließlich Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Calcineurin-Inhibitoren, Tofacitinib oder andere JAK-Inhibitoren, Rituximab oder IVIG), die innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening mindestens 12 Wochen lang verabreicht wurden.

.Mittelschwere bis schwere Dermatomyositis gemäß ENTWEDER: Muskelschwäche, definiert als manueller Muskeltest (MMT-8)-Wert <142/150; oder Hauterkrankung gemäß Cutaneous Dermatomyositis Assessment and Severity Index-activity subscore (CDASI-a) >=19.

PLUS mindestens 2 weitere abnormale IMACS Core Set Measures (CSMs) aus den folgenden:

• Globales VAS des Patienten ≥2 cm.
• Globales VAS des Arztes ≥2 cm.
• Globaler extramuskulärer Aktivitätswert ≥2 cm.
• Erhöhung mindestens eines der Muskelenzyme (CK, AST, ALT, Aldolase, LDH) >1,5-fache Obergrenze des Normalwerts.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Bei Patienten, die sich für das MMT-8-Kriterium anmelden, muss eine Muskelerkrankung aktiv sein, wie durch eines der folgenden Kriterien festgestellt:

• Kreatinkinase, Aldolase, LDH, AST oder ALT (sofern vom Prüfer als Folge einer Muskelentzündung angesehen) ≥2×ULN.
• MRT-Nachweis einer aktiven Myositis innerhalb der letzten 3 Monate.
• EMG-Nachweis einer aktiven Myositis innerhalb der letzten 3 Monate.

Weitere Einschlusskriterien: Der Proband muss vor allen Screening-Verfahren ein schriftliches ICF unterzeichnen.

1. Der Proband muss ≥25 und ≤72 Jahre alt sein.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

3. Ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle unten. Hämatologie Hämoglobin: ≥10,0 g/dl (ohne vorherige Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest)a Blutplättchen: ≥100.000/μL (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest).

   Absolute Lymphozytenzahl (ALC): ≥ 700/μl. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1.500/μl (vorherige Wachstumsfaktorunterstützung ist zulässig, muss jedoch in den 7 Tagen vor dem Labortest ohne Unterstützung erfolgen) Leber-AST und ALT: ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Prüfer hält dies für sekundär zu DM.

   Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie wie dem Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN erforderlich) Renale Kreatinin-Clearance Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (gemessen nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) Lungengrad ≤ 1 Dyspnoe Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie ≥ 92 % der Raumluft a. Für Probanden, die die Einschlusskriterien beim Screening erfüllen, ist die Transfusion roter Blutkörperchen nach dem Screening bei Bedarf zulässig Halten Sie einen Hämoglobinspiegel von ≥8,0 g/dl aufrecht.

4. Muss über alle empfohlenen Impfungen, einschließlich gegen COVID-19/SARS CoV-2, gemäß den Centers for Disease Control and Prevention oder institutionellen Richtlinien für immungeschwächte Personen auf dem Laufenden sein.
5. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest mit einem hochempfindlichen Serumschwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) vorliegen. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie oder Tubenligatur unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht von Natur aus postmenopausal waren.

6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die einen fruchtbaren männlichen Sexualpartner haben, müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis 1 Jahr nach dem KYV der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) zustimmen -101 Aufguss. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden sind:

   • Etablierte Anwendung hormoneller Verhütungsmethoden im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs (z. B. oral, eingeführt, injiziert, implantiert, transdermal), vorausgesetzt, dass der Proband oder die Partnerin des männlichen Probanden plant, die gleiche Behandlung während der gesamten Studie beizubehalten und diese angewendet hat Nehmen Sie über einen ausreichenden Zeitraum hinweg ein hormonelles Verhütungsmittel ein, um die Wirksamkeit sicherzustellen.
   • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar oder intrauterines Hormonersatzsystem.
   • Männliche Sterilisation ohne Spermien im Ejakulat nach der Vasektomie.
   • Sterilisation der Frau (bilaterale Tubenligatur/bilaterale Salpingektomie oder bilateraler Tubenverschluss (vorausgesetzt, dass der Verschluss bestätigt wurde).
   • Sexuelle Abstinenz, definiert als vollständiger und beharrlicher Verzicht auf jeglichen heterosexuellen Verkehr (einschließlich während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums), kann die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung NUR dann überflüssig machen, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Probanden ist.
7. Männliche Probanden müssen, wenn sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden, zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden und ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis zu einem Jahr nach der KYV-101-Infusion kein Sperma zu spenden.
8. Für Frauen: ein negativer Schwangerschaftstest beim Screening und vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion.
9. Frauen und Männer müssen sich damit einverstanden erklären, bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt einer KYV-101-Infusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) bzw. Spermien zu spenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

DM-bezogene Ausschlusskriterien

1. Nachweis eines der folgenden Punkte:

   • Schwerer Muskelschaden gemäß einem der folgenden Kriterien:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Schwere proximale Muskelatrophie der oberen oder unteren Extremität im MRT.
     3. Schwere proximale Muskelatrophie der oberen oder unteren Extremität bei klinischer Untersuchung.
     4. Zu Hause im Rollstuhl.
     5. MMT-8 von ≤80.
   • MDA5-positive, schnell fortschreitende interstitielle Lungenerkrankung (Teilnahmeberechtigt sind Personen mit stabiler ILD, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen).
   • Befunde einer Muskelentzündung oder Myopathie außerhalb der Indikation, wie z. B. Polymyositis (PM), immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), Einschlusskörpermyositis (IBM), krebsassoziierte Myositis (Myositis, die innerhalb von 2 Jahren nach der Krebserkrankung diagnostiziert wurde), medikamenteninduziert Myopathie, Amyloidmyopathie, Muskeldystrophie, metabolische Myopathien oder Myositis im Zusammenhang mit einer signifikanten Überlappung mit einer anderen systemischen rheumatologischen Autoimmunerkrankung (Überlappungsmyositis), außer beim Sjögren-Syndrom.
   • Generalisierte, schwere muskuloskelettale oder neuromuskuläre Erkrankungen außer DM, die eine ausreichende Beurteilung des Patienten durch den Prüfer verhindern.

2. Betreff mit einem der folgenden Punkte:

   • Patienten mit ILD im Zusammenhang mit einem der folgenden oO2-Therapie und/oder FVC ≤ 45 % des vorhergesagten Werts oder DLCO ≤ 40 % des vorhergesagten Werts beim Screening oNachweis einer PH, definiert als geschätzter RVSP oder ≥ 45 mmHg oder rechtsatriale oder ventrikuläre Vergrößerung oder Dilatation , es sei denn, der nachfolgende RHC zeigt keinen PH.

oPAH bei Rechtsherzkatheterisierung, die eine PAH-spezifische Behandlung erfordert.

•Aktuelle Brandwunde an einem Finger

Weitere Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit zellulärer Immuntherapie (z. B. CAR T) oder einem gegen ein beliebiges Ziel gerichteten Gentherapieprodukt.
2. Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation.
3. Andere systemische Autoimmunerkrankungen als DM, die systemische immunsuppressive Therapien erfordern
4. Planen Sie, nach Unterzeichnung der ICF einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu erhalten (inaktive Impfstoffe wie der Grippeimpfstoff sind zulässig). Es ist nicht möglich, die Autoimmunerkrankungstherapie vor der Apherese auszuwaschen oder zu unterbrechen, wie in Tabelle angegeben.
5. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-C-Serologie, bestätigt durch Polymerasekettenreaktion (PCR) (außer Hepatitis C, die durch Pharmakotherapie geheilt wurde); Probanden, die HBsAg-negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc) positiv sind und keine nachweisbare DNA aufweisen, werden in die Studie aufgenommen, müssen jedoch eine regelmäßige Überwachung der DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) durchführen.
6. Positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
7. Positiver Screening-Test auf SARS-Cov-2.
8. Primäre Immunschwäche.
9. Geschichte der Splenektomie.
10. Vorgeschichte von Schlaganfall, Krampfanfall, Demenz, Parkinson-Krankheit, Bewegungskoordinationsstörung, Kleinhirnerkrankungen, Psychose, Parese, Aphasie und jeder anderen neurologischen Störung, die nach Ansicht des Untersuchers das Risiko für die Person erhöhen würde.

11. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

    1. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese.
    2. Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    3. Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block.
    4. Vorgeschichte einer schweren nichtischämischen Kardiomyopathie.
    5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, ermittelt durch Echokardiogramm (ECHO)

12. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    1. Ausreichend behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (vor dem Screening ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich).
    2. In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für mindestens 3 Jahre vor dem Screening.
    3. Ein primäres Malignom, das vollständig reseziert oder behandelt wurde und sich vor dem Screening seit mindestens 5 Jahren in vollständiger Remission befindet.

13. Schwerwiegender und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers ein inakzeptables Sicherheitsrisiko darstellen, Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde, wie zum Beispiel:

    1. Aktive, unkontrollierte, virale, bakterielle oder systemische Pilzinfektion (einschließlich humanes T-Zell-lymphotropes Virus [HTLV], humanes Polyomavirus 2 [JC-Virus] oder Syphilis); oder kürzlich aufgetretene wiederholte Infektionen.
    2. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffsättigung.
    3. Klinischer Hinweis auf Demenz oder veränderten Geisteszustand.
    4. Ein thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese.
14. Anhaltende Toxizität aus der vorherigen Therapie, die nicht auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist, mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit, Übelkeit und Verstopfung.
15. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese oder geplant innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung von KYV-101. Besprechen Sie eine Operation, die 4 Wochen nach der Verabreichung von KYV-101 geplant ist, mit dem Sponsor.
16. Kontraindikationen oder lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber KYV-101 oder seinen Hilfsstoffen, einschließlich Dimethylsulfoxid; oder zu CYC (oder zu Fludarabin, falls relevant) oder zu Tocilizumab.
17. Schwanger oder stillend; oder Sie planen, innerhalb eines Jahres nach Erhalt der KYV-101-Infusion schwanger zu werden oder zu stillen oder ein Kind zu zeugen.