T-DXd で進行した手術不能進行乳がん (ABC) 患者における HER3-DXd 単独療法および併用療法の安全性、忍容性、および抗腫瘍活性を調査するための用量拡張モジュール研究 (ICARUSBREAST02)

包含基準:

1. 患者は、以前にT-DXdによる治療を受けており、T-DXd治療中、または何らかの理由でT-DXdの中断/中止から2か月以内に疾患の進行が見られたことが必要であり、最後の治療である必要はありません。 T-DXd後かつ研究参加前に他の治療を受けた患者は、各コホートにつき10人の患者に制限される。
2. HER2 陽性腫瘍を有する患者は、トラスツズマブおよびタキサンによる事前の治療を受けていなければなりません。 彼らは以前にT-DM1およびペルツズマブによる治療を受けていた可能性があります。

3. HER2 低腫瘍の患者はタキサンによる治療を受けている必要があります。 HR 陽性腫瘍を有する患者は、ET および CDK4/6 阻害剤の投与を受けていなければなりません（患者はサシツズマブ ゴビテカンによる以前の治療を受けている可能性があります）。以前は HER2 陽性であり、HER2 低になった腫瘍を有する患者は、その患者が含まれます。コホート 2 では、HER2 低腫瘍の包含基準を満たしています。

   患者の腫瘍が以前は HR 陽性であったが HR 陰性になった場合、CDK4/6 阻害剤による事前の治療は必須ではありません。

4. 生殖細胞系列の病原性BRCA1/2変異およびHER2陽性またはHER2低濃度乳がんを有する患者は研究の対象となるが、PARP阻害剤（オラパリブまたはタラゾパリブ）による事前の治療を受けている必要がある。
5. ICF署名日の年齢が18歳以上の女性または男性の患者
6. 切除不能な局所疾患または転移性疾患を伴う乳がんの組織学的診断が確認された患者
7. 患者はスクリーニング時に ECOG PS ≤1 でなければなりません
8. 患者は、T-DXd 曝露前のいずれかの時点で、何らかの HR 状態を伴う HER2 陽性（IHC 3+ または IHC2+/ISH 陽性）または HER-2 低（IHC2+/ISH 陰性または IHC 1+）腫瘍を患っていなければならない。
9. 患者は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) V1.1 基準に従って、放射線学的に測定可能な病変 (生検部位とは異なる) を少なくとも 1 つ有している必要があります。 骨転移のみの患者には、コンピュータ断層撮影 (CT)/磁気共鳴画像法 (MRI) で評価できる、特定可能な軟組織成分を伴う主に溶解性または混合性の溶解性骨病変または溶解性芽球性骨病変が少なくとも 1 つ存在する必要がある
10. 患者は、可能な限り骨生検を避け、生検に容易にアクセスできる腫瘍部位を持っている必要があります。 患者は、治療前、治療中、および治療終了後の生検を行うことに同意していなければなりません
11. 患者は、プロトコールに従って定義されている、サイクル 1、1 日目前の 14 日以内の現地検査データに基づいて、適切な骨髄予備能および臓器機能を有している必要があります。

12. 生殖/出産の可能性のある女性患者は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性でなければならず(C1D1前24時間以内の血清検査、またはC1D1後72時間以内の尿検査)、非常に効果的な避妊法を使用するか、妊娠中は性交を避けることに同意する必要があり、また同意しなければなりません。治療終了まで、および治験薬の最後の投与後少なくとも8ヶ月間。 以下の避妊方法は非常に効果的であると考えられています。

    1. 子宮内避妊具 (IUD)
    2. 両側卵管閉塞
    3. 精管切除されたパートナー
    4. 完全な性的禁欲は、治療中および治療終了まで、女性の場合は治験薬の最後の投与後少なくとも8か月間、異性間性交を控えることと定義されます。 定期的な禁欲は避妊法として認められない
13. 女性患者は、スクリーニング時から治験治療期間中、および最終治験薬投与後少なくとも8か月間は、卵子を提供したり、自身の使用のために採取したりしてはなりません。
14. 男性患者は外科的に不妊であるか、異性性交を差し控えなければならない、または登録時、治療期間中、および治験薬の最後の投与後少なくとも5か月間は非常に効果的な避妊を行う意思がなければなりません
15. 男性患者は、スクリーニング時から治験期間中、および最後の治験薬投与後少なくとも5か月間は、精子を凍結または提供してはなりません。
16. 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントフォーム (ICF) を理解し、署名し、日付を記入する必要があります。 患者は、治験実施計画書に従った研究訪問および手順に従うことができ、喜んで従う必要があります。
17. 患者は社会保障制度に加入しているか、その受給者でなければなりません

除外基準:

次の除外基準はすべてのモジュールに適用されます。 以下のいずれかを提示した患者は除外されます。

1. 治癒を目的とした切除または放射線療法が可能な乳がん患者
2. -ILD（肺線維症または放射線性肺炎を含む）の病歴がある患者、現在ILDを患っている、またはスクリーニング中の画像診断によりILDの疑いがある患者

3. -以下を含むがこれらに限定されない、併発性肺疾患に起因する臨床的に重度の肺不全を患っている患者（研究者の評価に基づく）：

   1. 基礎疾患のある肺疾患（例、肺塞栓症、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）、拘束性肺疾患、胸水）、または
   2. 肺に関与する自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症疾患（例、関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシス）、または
   3. 肺切除術以前
4. -サイクル1の1日目の前に、プレドニゾン10mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等の抗炎症作用、または任意の形態の免疫抑制療法を投与された慢性全身性コルチコステロイドを受けている患者。気管支拡張薬、吸入ステロイドまたは局所ステロイド、または局所ステロイド注射の使用を必要とする患者は、以下の場合がある。研究に含まれる
5. 軟髄膜疾患の証拠がある患者
6. 臨床的に重大な角膜疾患を患っている患者
7. 重篤なまたは制御されていない全身性疾患の証拠がある患者（例： 活動性出血素因、活動性感染症、または精神疾患）研究者の意見では、患者が研究に参加することが望ましくない、またはプロトコールの遵守を危険にさらす可能性がある。 慢性疾患のスクリーニングは資格を得るために必要ありません
8. 脊髄圧迫または脳転移の証拠。臨床的に活動性で症状がある、または関連する症状を制御するためにコルチコステロイドまたは抗けいれん薬による治療が必要であると定義されます。 臨床的に不活性な、または治療済みの脳転移を有する無症候性（つまり、神経学的徴候や症状がなく、コルチコステロイドや抗けいれん薬による治療を必要としない）患者が研究に含まれる場合があります。 患者は、サイクル 1 の 1 日目までの少なくとも 2 週間、安定した神経学的状態を維持していなければなりません。

9. サイクル 1 1 日目前の不適切な休薬期間。次のように定義されます。

   1. 全脳放射線療法または定位脳放射線療法 14 日未満
   2. T-DXdによる以前の治療歴<28日
   3. 細胞傷害性化学療法、治験薬、または以前のがん治療レジメンまたは臨床研究からの他の抗がん剤が14日または5半減期のいずれか長い方未満である
   4. 内分泌療法 <21 日
   5. モノクローナル抗体 <28 日 (免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) を含む)
   6. 大手術 (バスキュラーアクセスの設置を除く) 28 日未満
   7. 骨髄の 30% 以上に対する放射線療法または広範囲の放射線療法 28 日未満、または緩和的放射線療法 14 日未満
   8. 生ウイルスワクチン接種 <28 日
10. 抗HER3抗体による治療歴がある

11. 過去の抗がん剤治療による毒性が未解決の患者。国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）バージョン5.0で定義される、グレード1以下またはベースラインまでまだ解決されていない毒性（脱毛症以外）と定義される。 治験責任医師が以前の抗がん剤治療に関連するとみなした、慢性グレード 2 の毒性（登録前の少なくとも 3 か月間グレード >2 に悪化していないと定義され、標準治療で管理されている）を有する以下の患者は、以下の患者を登録することができる。調査員の裁量:

    • 化学療法誘発性神経障害
    • 倦怠感

    • 以前の免疫腫瘍学治療による残留毒性: グレード 1 またはグレード 2 の内分泌障害。臨床的に安定しており、該当する場合にはホルモン補充療法を受けている場合に限ります。これには以下が含まれます。

      1. 甲状腺機能低下症/甲状腺機能亢進症
      2. I型糖尿病
      3. 高血糖
      4. 副腎が不十分
      5. 副腎炎
      6. 皮膚の色素沈着低下（白斑）
12. HER3-DXdおよび/またはT-DXdの原薬または不活性成分に対する過敏症が知られている
13. 他のモノクローナル抗体またはPARP阻害剤に対する重度の過敏症反応の病歴のある患者
14. 適切に切除された非黒色腫皮膚癌、または治癒治療された上皮内疾患または他の治癒治療された固形腫瘍を除く、サイクル1の1日目以前の3年以内に局所進行性またはABC以外の悪性腫瘍を有する。

15. サイクル 1 の 1 日目より前に、コントロールされていないまたは重大な心血管障害が記録されている。以下を含む。

    1. 約 1 分間隔の 3 回の 12 誘導 ECG に基づくフリデリシアの公式 (QTcF) に従って、QT 間隔 > 450 ms を補正
    2. 研究者または顧問の心臓専門医による臨床的適応がある場合、ECHO、MUGA、または心臓MRIのいずれかでLVEF <45%
    3. 安静時収縮期血圧 > 140 mmHg または拡張期血圧 > 90 mmHg
    4. 6か月以内の心筋梗塞
    5. 症候性うっ血性心不全（NYHAクラスIIIからIV）
    6. 6か月以内の制御不能な狭心症
    7. 継続的な抗不整脈治療によって不整脈が制御されない
    8. QT延長症候群と診断されている、またはその疑いがある、またはQT延長症候群の既知の家族歴がある
    9. 心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワントなどの臨床的に関連のある心室不整脈の病歴
    10. 対象者がペースメーカーを装着していない限り、患者は 50 bpm 未満の徐脈を持っています (中心読み取り値によって決定)。
    11. 2度または3度の心臓ブロックの病歴。 心臓ブロックの病歴がある候補者は、現在ペースメーカーを装着していて、失神やペースメーカーによる臨床的に関連のある不整脈の病歴がない場合に適格となる可能性があります。
    12. 6か月以内の冠動脈/末梢動脈バイパス移植
    13. 完全な左脚ブロック

16. 活動性B型肝炎および/またはC型肝炎感染症（サイクル1、1日目の28日以内に活動性ウイルス感染の血清学的証拠がある患者など）。B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の過去または回復した患者は、以下の場合に対象となります。

    1. B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陰性、B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) 陽性。または
    2. HBs抗原陽性およびHBVデオキシリボ核酸（DNA）ウイルス量は、抗ウイルス療法の非存在下、および正常なトランスアミナーゼによるウイルス量評価前の過去12週間（肝転移の非存在下）で2000 IU/mL以下であることが文書化されている。 );または
    3. HBs抗原陽性およびHBV DNAウイルス量が、抗ウイルス療法の非存在下、および肝転移および異常なトランスアミナーゼAST/ALT <3 ULNを伴うウイルス量評価前の過去12週間で2000 IU/mL以下であることが文書化されている。 HBs抗原陽性で、治験薬治療中に異常な肝機能が検出された場合は、再活性化を除外するためにウイルス量を検査する必要があります。

    C型肝炎感染歴のある患者は、地域の検出基準に従ったウイルス量が、過去12週間に抗ウイルス療法を受けなかった場合の検出レベルを下回っていることが文書化されている場合にのみ登録資格がある（すなわち、現地の製品ラベルに記載されている持続的なウイルス反応、ただし 12 週間以上のいずれか長い方）

17. 妊娠中または授乳中、または研究中に妊娠する予定の女性患者
18. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染が既知ですが、十分に制御されていません。 十分に制御されている HIV 感染症を定義するには、次の基準がすべて必要です: ウイルス性リボ核酸 (RNA) 量が検出不能であること、CD4+ 数/レベルが 350 細胞/μL 以上であること、後天性免疫不全症候群 (AIDS) の定義となる日和見感染症の既往歴がないこと過去 12 か月間、同じ抗 HIV レトロウイルス薬を服用し、少なくとも 3 週間は安定している。 HIV 感染が上記の基準を満たしている場合、地域の標準治療に従って患者のウイルス RNA 量と CD4+ 細胞数をモニタリングする必要があります (例: 3 か月ごと)。 HIV 感染が十分に管理されている患者は、研究のパート 2 (用量拡大) にのみ登録できます。
19. 治験責任医師の判断で患者の安全に影響を与える可能性がある、以前または進行中の臨床的に関連する病気、病状、手術歴、身体的所見、または臨床検査の異常。研究薬の吸収、分布、代謝または排泄を変化させる。または研究結果の評価を混乱させる
20. 法的保護下にある成人: 後見、保佐、または法的保護;司法または行政の決定によって自由を剥奪された患者または患者。同意ができない患者、または精神科治療を受けている患者

21. 過去 4 週間以内に実験薬を評価する別の臨床試験への参加 (非介入研究を除く) 各モジュールの特定の除外基準

    モジュール0:

    モジュール 0 (HER3-DXd 単独療法) には特定の除外基準はありません。 モジュール 1 (オラパリブ)

22. オラパリブの賦形剤に対する過敏症の病歴

23. サイクル 1 1 日目前の不適切な休薬期間。次のように定義されます。

    1. 強力な CYP3A 阻害剤 < 1 週間
    2. オラパリブおよびフェノバルビタールの CYP3A 誘導薬は 5 週間未満、その他の薬剤の場合は 3 週間未満