Modulare Dosiserweiterungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von HER3-DXd-Monotherapie und -Kombinationen bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem Brustkrebs (ABC) nach Progression unter T-DXd (ICARUSBREAST02)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen zuvor eine Behandlung mit T-DXd erhalten haben und während der Behandlung mit T-DXd oder innerhalb von 2 Monaten nach der Unterbrechung/Absetzung von T-DXd aus irgendeinem Grund ein Fortschreiten der Krankheit gezeigt haben, ohne dass sie die letzte Behandlungslinie erhalten müssen. Patienten, die nach T-DXd und vor Studienbeginn andere Behandlungslinien erhalten haben, sind auf 10 Patienten pro Kohorte begrenzt.
2. Patienten mit HER2-positiven Tumoren müssen zuvor eine Behandlung mit Trastuzumab und Taxanen erhalten haben. Möglicherweise haben sie zuvor eine Behandlung mit T-DM1 und Pertuzumab erhalten.

3. Patienten mit HER2-niedrigen Tumoren müssen mit Taxanen behandelt worden sein. Patienten mit HR-positiven Tumoren müssen ET- und CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben (Patienten haben möglicherweise zuvor eine Behandlung mit Sacituzumab Govitecan erhalten). Wenn ein Patient einen Tumor hat, der zuvor HER2-pos war und HER2-low wurde, wird er/sie eingeschlossen in Kohorte 2 und erfüllen die Einschlusskriterien für HER2-niedrige Tumoren.

   Wenn ein Patient einen Tumor hat, der zuvor HR-pos war und HR-neg wurde, ist eine vorherige Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren nicht zwingend erforderlich.

4. Patienten mit keimbahnpathogenen BRCA1/2-Mutationen und HER2-positivem oder HER2-niedrigem Brustkrebs sind für die Studie geeignet, müssen jedoch zuvor eine Behandlung mit PARP-Inhibitor (Olaparib oder Talazoparib) erhalten haben.
5. Weiblicher oder männlicher Patient, der am Tag der ICF-Unterschrift ≥ 18 Jahre alt war
6. Patientin mit histologisch bestätigter Diagnose von Brustkrebs mit inoperabler lokoregionärer oder metastasierender Erkrankung
7. Der Patient muss zum Zeitpunkt des Screenings einen ECOG-PS ≤1 haben
8. Die Patienten müssen zu jedem Zeitpunkt vor der T-DXd-Exposition HER2-pos (IHC 3+ oder IHC2+/ISH positiv) oder HER2 low (IHC2+/ISH negativ oder IHC 1+) Tumoren mit beliebigem HR-Status haben
9. Der Patient muss mindestens eine radiologisch messbare Läsion (anders als die Biopsiestelle) gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) V1.1 aufweisen. Bei Patienten mit ausschließlich Knochenmetastasen muss mindestens eine überwiegend lytische oder gemischt lytisch-blastische Knochenläsion mit identifizierbarer Weichteilkomponente vorhanden sein, die durch Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt werden kann
10. Der Patient muss über eine Tumorstelle verfügen, die für eine Biopsie leicht zugänglich ist. Eine Knochenbiopsie sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Die Patienten müssen der Durchführung von Biopsien vor, während der Behandlung und am Ende der Behandlung zugestimmt haben
11. Der Patient muss über eine ausreichende Knochenmarkreserve und Organfunktion verfügen, basierend auf lokalen Labordaten innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, wie im Protokoll definiert

12. Patientinnen im fortpflanzungsfähigen/gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben (Serumtest innerhalb von 24 Stunden vor C1D1 oder Urintest innerhalb von 72 Stunden nach C1D1) und müssen einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung zustimmen oder Geschlechtsverkehr während und vermeiden bis zum Ende der Behandlung und für mindestens 8 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Folgende Verhütungsmethoden gelten als hochwirksam:

    1. Intrauterinpessar (IUP)
    2. Beidseitiger Tubenverschluss
    3. Vasektomierter Partner
    4. Vollständige sexuelle Abstinenz ist definiert als das Unterlassen heterosexuellen Geschlechtsverkehrs während und bis zum Ende der Behandlung und für mindestens 8 Monate bei Frauen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Periodische Abstinenz ist keine akzeptable Verhütungsmethode
13. Patientinnen dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums sowie für mindestens 8 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
14. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder bereit sein, bei der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
15. Männliche Patienten dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden.
16. Der Patient muss die schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und das Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten
17. Der Patient muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Anspruch darauf haben

Ausschlusskriterien:

Die folgenden Ausschlusskriterien gelten für alle Module. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie einen von ihnen vorlegen:

1. Patientin mit einem Brustkrebs, der für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet ist
2. Patient mit ILD in der Vorgeschichte (einschließlich Lungenfibrose oder Strahlenpneumonitis), aktueller ILD oder Verdacht auf ILD, wie durch Bildgebung während des Screenings festgestellt

3. Patient mit klinisch schwerer pulmonaler Beeinträchtigung (basierend auf der Einschätzung des Prüfers), die auf interkurrente Lungenerkrankungen zurückzuführen ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss) ODER
   2. Jede Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose) ODER
   3. Vorherige Pneumonektomie
4. Patienten, die vor Zyklus 1, Tag 1, chronische systemische Kortikosteroide in einer Dosierung von > 10 mg/Tag Prednison oder einer gleichwertigen entzündungshemmenden Wirkung oder irgendeine Form einer immunsuppressiven Therapie erhalten. Dies kann bei Patienten der Fall sein, die die Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen oder topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen in die Studie einbezogen
5. Patient mit Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung
6. Patient mit klinisch signifikanter Hornhauterkrankung
7. Patient mit Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen (z. B. aktive Blutungsdiathese, aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankung), die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist für die Zulassung nicht erforderlich
8. Hinweise auf eine Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, die als klinisch aktiv und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern. Patienten mit klinisch inaktiven oder behandelten Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind (dh ohne neurologische Anzeichen oder Symptome und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen), können in die Studie einbezogen werden. Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 einen stabilen neurologischen Status haben

9. Unzureichende Auswaschphase vor Zyklus 1, Tag 1, definiert als:

   1. Ganzhirn-Strahlentherapie oder stereotaktische Hirn-Strahlentherapie <14 Tage
   2. Vorherige Behandlung mit T-DXd < 28 Tage
   3. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente aus einer früheren Krebsbehandlung oder klinischen Studie <14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
   4. Endokrine Therapie <21 Tage
   5. Monoklonale Antikörper <28 Tage, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs)
   6. Größere Operation (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) <28 Tage
   7. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit Weitfeldbestrahlung <28 Tage oder palliative Strahlentherapie <14 Tage
   8. Lebendvirusimpfung <28 Tage
10. Vorherige Behandlung mit einem Anti-HER3-Antikörper

11. Patienten mit ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute definiert. Patienten mit chronischen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf Grad > 2 für mindestens 3 Monate vor der Aufnahme und Behandlung mit Standardbehandlung), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen, einschließlich der folgenden, können in die Studie aufgenommen werden Ermessen des Ermittlers:

    • Chemotherapie-induzierte Neuropathie
    • Ermüdung

    • Resttoxizitäten aus früheren immunonkologischen Behandlungen: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, sofern sie klinisch stabil sind und gegebenenfalls eine Hormonersatztherapie erhalten, die Folgendes umfassen kann:

      1. Hypothyreose/Hyperthyreose
      2. Typ-I-Diabetes
      3. Hyperglykämie
      4. Nebenniere unzureichend
      5. Adrenalitis
      6. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)
12. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Arzneimittelsubstanzen oder die inaktiven Bestandteile von HER3-DXd und/oder T-DXd
13. Patient mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper oder PARP-Inhibitoren in der Vorgeschichte
14. Hat eine andere Malignität als lokal fortgeschritten oder ABC innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1 Tag 1, mit Ausnahme von ausreichend reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren

15. Dokumentierte unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Störung vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich:

    1. Korrigiertes QT-Intervall >450 ms gemäß der Formel von Fridericia (QTcF), basierend auf dreifachen 12-Kanal-EKGs im Abstand von etwa 1 Minute
    2. LVEF <45 % entweder durch ECHO oder MUGA oder Herz-MRT, wenn laut Prüfarzt oder beratendem Kardiologen klinisch indiziert
    3. Systolischer Ruheblutdruck >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg
    4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
    5. Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III bis IV)
    6. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten
    7. Herzrhythmusstörungen, die durch eine laufende antiarrhythmische Behandlung nicht kontrolliert werden können
    8. Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom oder bekanntes Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms
    9. Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
    10. Der Patient hat eine Bradykardie von weniger als 50 Schlägen pro Minute (bestimmt durch zentrale Messung), es sei denn, der Proband trägt einen Herzschrittmacher
    11. Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades. Kandidaten mit einer Vorgeschichte von Herzblockaden können geeignet sein, wenn sie derzeit einen Herzschrittmacher tragen und in der Vergangenheit keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevante Herzrhythmusstörungen bei Herzschrittmachern hatten
    12. Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten
    13. Kompletter Linksschenkelblock

16. Aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion, beispielsweise solche mit serologischem Nachweis einer aktiven Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1. Patienten mit früherer oder abgeklungener Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn:

    1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ und Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) positiv; ODER
    2. Es wird dokumentiert, dass die HBsAg-positive und HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Viruslast in Abwesenheit einer antiviralen Therapie und in den letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung mit normalen Transaminasen (ohne Lebermetastasierung) ≤ 2000 IE/ml beträgt ); ODER
    3. Es wird dokumentiert, dass die HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast in Abwesenheit einer antiviralen Therapie und in den letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung mit Lebermetastasen und abnormalen Transaminasen ≤ 2000 IE/ml beträgt. AST/ALT <3 ULN Für Patienten Wenn bei HBsAg-positiv eine abnormale Leberfunktion während der Behandlung mit dem Studienmedikament festgestellt wird, sollte die Viruslast getestet werden, um eine Reaktivierung auszuschließen.

    Patienten mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte kommen nur dann zur Aufnahme in die Studie in Frage, wenn die Viruslast gemäß den lokalen Nachweisstandards nachweislich unter dem Nachweisniveau liegt, das in den letzten 12 Wochen ohne antivirale Therapie festgestellt wurde (d. h. anhaltende Virusreaktion gemäß lokalem Produktetikett, jedoch nicht weniger als 12 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

17. Patientin, die schwanger ist oder stillt oder während der Studie schwanger werden möchte
18. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale Ribonukleinsäure (RNA)-Belastung, CD4+-Zahlen/-Werte von > 350 Zellen/μl, keine Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert in den letzten 12 Monaten und mindestens 3 Wochen lang stabil unter denselben anti-HIV-retroviralen Medikamenten. Wenn eine HIV-Infektion die oben genannten Kriterien erfüllt, sollten die virale RNA-Last und die CD4+-Zellzahl des Patienten gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht werden (z. B. alle 3 Monate). Patienten mit einer gut kontrollierten HIV-Infektion dürfen nur in Teil 2 (Dosiserweiterung) der Studie aufgenommen werden.
19. Frühere oder bestehende klinisch relevante Krankheiten, medizinischer Zustand, chirurgische Vorgeschichte, körperliche Befunde oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnten; die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Beurteilung der Studienergebnisse verfälschen
20. Erwachsener unter Rechtsschutz: Vormundschaft, Pflegschaft oder Rechtsschutz; oder Patient, dem durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde; oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, seine Einwilligung zu geben, oder ein Patient, der sich in psychiatrischer Behandlung befindet

21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zur Bewertung eines experimentellen Arzneimittels in den letzten 4 Wochen (außer nicht-interventionelle Forschung). Spezifische Ausschlusskriterien für jedes Modul

    Modul 0:

    Für Modul 0 (HER3-DXd-Monotherapie) gibt es keine spezifischen Ausschlusskriterien. Modul 1 (Olaparib)

22. Überempfindlichkeit gegen die Hilfsstoffe von Olaparib in der Vorgeschichte

23. Unzureichende Auswaschphase vor Zyklus 1, Tag 1, definiert als:

    1. Starke CYP3A-Inhibitoren < 1 Woche
    2. CYP3A-Induktoren für Olaparib und Phenobarbital < 5 Wochen und für jedes andere Arzneimittel < 3 Wochen