Modulární studie s rozšiřováním dávky k prozkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity HER3-DXd monoterapie a kombinací u pacientů s neoperovatelným pokročilým karcinomem prsu (ABC) po progresi na T-DXd (ICARUSBREAST02)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí podstoupit předchozí léčbu T-DXd a vykazovat progresi onemocnění během léčby T-DXd nebo do 2 měsíců od přerušení/vysazení T-DXd z jakéhokoli důvodu, aniž by museli být poslední linií léčby. U pacientů, kteří dostali jiné linie léčby po T-DXd a před vstupem do studie, je limitováno na 10 pacientů pro každou kohortu.
2. Pacientky s HER2-pozitivními tumory musí být předtím léčeny trastuzumabem a taxany. Mohou být předtím léčeni T-DM1 a pertuzumabem.

3. Pacienti s tumory s nízkým HER2 musí být léčeni taxany. Pacienti s HR-pozitivními nádory musí dostávat inhibitory ET a CDK4/6 (pacienti mohli být dříve léčeni sacituzumab govitekanem) Pokud má pacient nádor, který byl dříve HER2-pos a stal se HER2-nízkým, bude zařazen v kohortě 2 a splňují kritéria pro zařazení pro tumory s nízkým HER2.

   Pokud má pacient nádor, který byl dříve HR-poz a stal se HR-neg, předchozí léčba inhibitory CDK4/6 není povinná.

4. Do studie jsou způsobilé pacientky s patogenními mutacemi BRCA1/2 v zárodečné linii a HER2-pozitivním nebo HER2-nízkým karcinomem prsu, ale musí být předtím léčeny inhibitorem PARP (olaparib nebo talazoparib)
5. Pacientka nebo pacient ve věku ≥18 let v den podpisu ICF
6. Pacientka, která má histologicky potvrzenou diagnózu karcinomu prsu s neresekabilním lokoregionálním nebo metastatickým onemocněním
7. Pacient musí mít v době screeningu ECOG PS ≤1
8. Pacienti musí mít nádory HER2-pos (IHC 3+ nebo IHC2+/ISH pozitivní) nebo HER-2 low (IHC2+/ISH negativní nebo IHC 1+) s jakýmkoliv stavem HR, kdykoli před expozicí T-DXd
9. Pacient musí mít alespoň jednu radiologicky měřitelnou lézi (odlišnou od místa biopsie) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) V1.1. U pacientů s pouze kostními metastázami musí být přítomna alespoň jedna převážně lytická nebo smíšená lyticko-blastická kostní léze s identifikovatelnou složkou měkké tkáně, kterou lze vyhodnotit pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI).
10. Pacient musí mít místo nádoru snadno dostupné pro biopsii, pokud je to možné, vyhnout se biopsii kosti. Pacienti musí být přijati k provádění biopsií před léčbou, během léčby a na konci léčby
11. Pacient musí mít přiměřenou rezervu kostní dřeně a funkci orgánů na základě místních laboratorních údajů během 14 dnů před cyklem 1, dnem 1, definovaným v protokolu

12. Pacientky s reprodukčním/plodným potenciálem musí mít při screeningu negativní těhotenský test (sérový test do 24 hodin před C1D1 nebo test moči do 72 hodin po C1D1) a musí a musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během a do konce léčby a po dobu nejméně 8 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Následující metody antikoncepce jsou považovány za vysoce účinné:

    1. Nitroděložní tělísko (IUD)
    2. Oboustranná okluze vejcovodů
    3. Partner po vasektomii
    4. Úplná sexuální abstinence definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku během a do konce léčby a po dobu alespoň 8 měsíců u žen po poslední dávce studovaného léku. Pravidelná abstinence není přijatelná metoda antikoncepce
13. Pacientky nesmějí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby screeningu a po celou dobu trvání studie a po dobu alespoň 8 měsíců po posledním podání studovaného léku
14. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo se musí zdržet heterosexuálního styku nebo musí být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci po zařazení, během období léčby a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku
15. Pacienti mužského pohlaví nesmějí zmrazit ani darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a po dobu alespoň 5 měsíců po posledním podání studovaného léku.
16. Pacient musí porozumět, podepsat a datovat formulář písemného informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postup podle protokolu
17. Pacient musí být členem systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemcem

Kritéria vyloučení:

Následující kritéria vyloučení platí pro všechny moduly. Pacienti budou vyloučeni, pokud uvedou jednu z nich:

1. Pacientka s rakovinou prsu vhodná pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem
2. Pacient s jakoukoli anamnézou ILD (včetně plicní fibrózy nebo radiační pneumonitidy), má současnou ILD nebo je u něj podezření na ILD, jak bylo hodnoceno zobrazením během screeningu

3. Pacient s klinicky závažným plicním postižením (na základě hodnocení zkoušejícího) v důsledku interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   1. Jakákoli základní plicní porucha (např. plicní embolie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek) NEBO
   2. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění s postižením plic (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza) NEBO
   3. Předchozí pneumonektomie
4. Pacient užívající chronické systémové kortikosteroidy v dávce >10 mg/den prednison nebo ekvivalentní protizánětlivou aktivitu nebo jakoukoli formu imunosupresivní terapie před cyklem 1 den 1. Pacienti, kteří vyžadují použití bronchodilatancií, inhalačních nebo topických steroidů nebo lokální injekce steroidů mohou být zařazeny do studie
5. Pacient s prokázanou leptomeningeální chorobou
6. Pacient s klinicky významným onemocněním rohovky
7. Pacient s jakýmikoli známkami závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění (např. aktivní krvácivá diatéza, aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění), které podle názoru výzkumníka činí účast pacienta ve studii nežádoucí nebo která by ohrozila dodržování protokolu. Pro získání způsobilosti není vyžadován screening chronických onemocnění
8. Důkaz míšní komprese nebo mozkových metastáz, definovaných jako klinicky aktivní a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících symptomů. Do studie mohou být zahrnuti pacienti s klinicky neaktivními nebo léčenými metastázami v mozku, kteří jsou asymptomatičtí (tj. bez neurologických známek nebo symptomů a nevyžadují léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy). Pacienti musí mít stabilní neurologický stav alespoň 2 týdny před 1. cyklem dne 1

9. Neadekvátní vymývací období před cyklem 1, den 1, definované jako:

   1. Radiační terapie celého mozku nebo stereotaktická radiační terapie mozku <14 dní
   2. Předchozí léčba T-DXd < 28 dní
   3. Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová léčiva z předchozího režimu léčby rakoviny nebo klinické studie <14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší
   4. Endokrinní terapie <21 dní
   5. Monoklonální protilátky <28 dní včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI)
   6. Velký chirurgický výkon (mimo umístění cévního přístupu) <28 dní
   7. Radioterapie na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření <28 dní nebo paliativní radioterapie <14 dní
   8. Očkování živým virem <28 dní
10. Předchozí léčba protilátkou anti-HER3

11. Pacienti s nevyřešenou toxicitou z předchozí protinádorové léčby, definovanou jako toxicita (jiná než alopecie), která se dosud nezlepšila na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu, jak je definováno v Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 National Cancer Institute. Pacienti s chronickými toxicitami stupně 2 (definovanými jako žádné zhoršení na stupeň >2 po dobu nejméně 3 měsíců před zařazením a zvládnutí standardní léčbou), o kterých se zkoušející domnívá, že souvisí s předchozí protinádorovou terapií, včetně následujících, mohou být zařazeni na uvážení vyšetřovatele:

    • Neuropatie vyvolaná chemoterapií
    • Únava

    • Zbytkové toxicity z předchozí imunoonkologické léčby: Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně za předpokladu, že jsou klinicky stabilní a dostávají případně hormonální substituční léčbu, která může zahrnovat:

      1. Hypotyreóza / hypertyreóza
      2. Diabetes typu I
      3. Hyperglykémie
      4. Nadledvinky nedostatečné
      5. Adrenalitida
      6. Hypopigmentace kůže (vitiligo)
12. Má známou přecitlivělost buď na léčivé látky nebo na neaktivní složky HER3-DXd a/nebo T-DXd
13. Pacient s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky nebo inhibitory PARP
14. Má jakoukoli jinou malignitu než lokálně pokročilou nebo ABC během 3 let před cyklem 1 dne 1, kromě adekvátně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo kurativního léčeného onemocnění in situ nebo jiných kurativně léčených pevných nádorů

15. Dokumentovaná nekontrolovaná nebo významná kardiovaskulární porucha před cyklem 1, den 1, včetně:

    1. Korigovaný QT interval > 450 ms podle Fridericiina vzorce (QTcF) na základě trojitého 12svodového EKG, s odstupem přibližně 1 minuty
    2. LVEF < 45 % buď pomocí ECHO nebo MUGA nebo srdeční MRI, pokud je to klinicky indikováno podle zkoušejícího nebo konzultujícího kardiologa
    3. Klidový systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg
    4. Infarkt myokardu do 6 měsíců
    5. Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída NYHA od III do IV)
    6. Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců
    7. Srdeční arytmie nekontrolovaná pokračující antiarytmickou léčbou
    8. Diagnostikovaný nebo suspektní syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
    9. Anamnéza klinicky relevantních komorových arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes
    10. Pacient má bradykardii nižší než 50 tepů za minutu (stanoveno centrálním měřením), pokud nemá kardiostimulátor
    11. Anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně. Kandidáti s anamnézou srdeční blokády mohou být způsobilí, pokud mají v současné době kardiostimulátory a nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmii s kardiostimulátory
    12. Bypass koronární/periferní tepny do 6 měsíců
    13. Dokončete blok levého svazku

16. Aktivní infekce hepatitidy B a/nebo hepatitidy C, jako jsou pacienti se sérologickým důkazem aktivní virové infekce do 28 dnů od cyklu 1, dne 1. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí, pokud:

    1. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) negativní a jádrová protilátka hepatitidy B (anti-HBc) pozitivní; NEBO
    2. Virová nálož HBsAg pozitivní a HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) je dokumentována jako ≤ 2000 IU/ml při absenci antivirové terapie a během předchozích 12 týdnů před vyhodnocením virové nálože s normálními transaminázami (při absenci jaterních metastáz ); NEBO
    3. HBsAg pozitivní a virová nálož HBV DNA je dokumentována jako ≤ 2000 IU/ml při absenci antivirové terapie a během předchozích 12 týdnů před vyhodnocením virové nálože s jaterními metastázami a abnormálními transaminázami AST/ALT <3 ULN pro pacienty s pozitivním HBsAg, pokud je během léčby studovaným lékem zjištěna abnormální funkce jater, měla by být testována virová nálož, aby se vyloučila reaktivace.

    Pacienti s infekcí hepatitidou C v anamnéze budou způsobilí k zařazení pouze v případě, že je virová nálož podle místních standardů detekce zdokumentována pod úrovní detekce při absenci antivirové terapie během předchozích 12 týdnů (tj. setrvalá virová odpověď podle místního označení produktu, ale ne méně než 12 týdnů, podle toho, co je delší)

17. Pacientka, která je těhotná nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět během studie
18. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována. K definování infekce HIV, která je dobře kontrolována, jsou vyžadována všechna následující kritéria: nedetekovatelná nálož virovou ribonukleovou kyselinou (RNA), počty CD4+/hladiny > 350 buněk/μl, žádná historie syndromu získané imunodeficience (AIDS) definující oportunní infekci v rámci posledních 12 měsíců a stabilní po dobu nejméně 3 týdnů na stejných anti-HIV retrovirových lécích. Pokud infekce HIV splňuje výše uvedená kritéria, je třeba monitorovat pacientovu virovou RNA zátěž a počet CD4+ buněk podle místní standardní péče (např. každé 3 měsíce). Pacienti s dobře kontrolovanou infekcí HIV mohou být zařazeni pouze do části 2 (rozšíření dávky) studie.
19. Předchozí nebo probíhající klinicky relevantní onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzikální nález nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost pacienta; změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léčiva; nebo zmást hodnocení studijních výsledků
20. Dospělá osoba pod právní ochranou: opatrovnictví, opatrovnictví nebo právní ochrana; nebo pacient zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím; nebo pacient neschopný dát svůj souhlas nebo pacient v psychiatrické péči

21. Účast v jiné klinické studii hodnotící experimentální lék během posledních 4 týdnů (kromě neintervenčního výzkumu) Specifická kritéria vyloučení pro každý modul

    Modul 0:

    Neexistují žádná specifická vylučovací kritéria pro modul 0 (monoterapie HER3-DXd). Modul 1 (olaparib)

22. Anamnéza přecitlivělosti na pomocné látky olaparibu

23. Neadekvátní vymývací období před cyklem 1, den 1, definované jako:

    1. Silné inhibitory CYP3A < 1 týden
    2. Induktory CYP3A pro olaparib a fenobarbital < 5 týdnů a pro jakýkoli jiný lék < 3 týdny