Модульное исследование с увеличением дозы для изучения безопасности, переносимости и противоопухолевой активности монотерапии и комбинаций HER3-DXd у пациентов с неоперабельным распространенным раком молочной железы (ABC) после прогрессирования на T-DXd (ICARUSBREAST02)

Критерии включения:

1. Пациенты должны были ранее получать лечение T-DXd и иметь прогрессирование заболевания во время лечения T-DXd или в течение 2 месяцев после прерывания/отмены T-DXd по любой причине, при этом не требуется, чтобы это была последняя линия лечения. Число пациентов, получивших другие линии лечения после T-DXd и до включения в исследование, ограничено 10 пациентами в каждой группе.
2. Пациенты с HER2-положительными опухолями должны предварительно получать лечение трастузумабом и таксанами. Возможно, они ранее получали лечение T-DM1 и пертузумабом.

3. Пациенты с опухолями с низким уровнем HER2 должны были лечиться таксанами. Пациенты с HR-положительными опухолями должны получать ингибиторы ET и CDK4/6 (пациенты могли ранее получать лечение сацитузумабом говитеканом). Если у пациента есть опухоль, которая ранее была HER2-pos и стала HER2-low, он/она будет включен в когорте 2 и соответствуют критериям включения для опухолей с низким уровнем HER2.

   Если у пациента имеется опухоль, которая ранее была HR-pos и стала HR-neg, предварительная терапия ингибиторами CDK4/6 не является обязательной.

4. Пациенты с патогенными мутациями BRCA1/2 зародышевой линии и HER2-положительным или HER2-низким раком молочной железы имеют право на участие в исследовании, но должны предварительно пройти лечение ингибитором PARP (олапариб или талазопариб).
5. Пациент женского или мужского пола в возрасте ≥18 лет на день подписания МКФ
6. Пациентка с гистологически подтвержденным диагнозом рака молочной железы с неоперабельным локо-региональным или метастатическим заболеванием.
7. На момент скрининга пациент должен иметь ECOG PS ≤1.
8. Пациенты должны иметь опухоли HER2-pos (IHC 3+ или IHC2+/ISH положительные) или опухоли с низким уровнем HER-2 (IHC2+/ISH отрицательные или IHC 1+) с любым статусом HR в любое время до воздействия T-DXd.
9. У пациента должно быть хотя бы одно радиологически измеримое поражение (отличное от места биопсии) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) V1.1. У пациентов только с костными метастазами должно присутствовать по крайней мере одно преимущественно литическое или смешанное литик-бластическое поражение кости с идентифицируемым компонентом мягких тканей, которое можно оценить с помощью компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ).
10. У пациента должен быть легко доступный для биопсии участок опухоли, по возможности избегая биопсии кости. Пациенты должны были согласиться на проведение биопсии перед лечением, во время лечения и в конце лечения.
11. Пациент должен иметь адекватный резерв костного мозга и функцию органов, согласно данным местных лабораторных исследований в течение 14 дней до цикла 1, дня 1, согласно протоколу.

12. Пациентки репродуктивного/детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге (анализ сыворотки в течение 24 часов до C1D1 или анализ мочи в течение 72 часов после C1D1) и должны и должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции или избегать половых контактов во время и до конца лечения и в течение как минимум 8 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективными считаются следующие методы контрацепции:

    1. Внутриматочная спираль (ВМС)
    2. Двусторонняя трубная окклюзия
    3. Партнер, подвергшийся вазэктомии
    4. Полное сексуальное воздержание определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов во время и до окончания лечения, а также в течение как минимум 8 месяцев для женщин после приема последней дозы исследуемого препарата. Периодическое воздержание не является приемлемым методом контрацепции.
13. Пациентки женского пола не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 8 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
14. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны, либо должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо должны быть готовы использовать высокоэффективные противозачаточные средства при включении в список, в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
15. Пациенты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также в течение как минимум 5 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
16. Пациент должен понять, подписать и поставить дату в письменной форме информированного согласия (ICF) перед выполнением любых процедур, специфичных для протокола. Пациент должен иметь возможность и желание соблюдать учебные визиты и процедуры согласно протоколу.
17. Пациент должен быть связан с системой социального обеспечения или бенефициаром этой системы.

Критерий исключения:

Следующие критерии исключения применимы ко всем модулям. Пациенты будут исключены, если они представят одно из них:

1. Пациентка с раком молочной железы, поддающимся резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
2. Пациент с любой историей ИЗЛ (включая легочный фиброз или радиационный пневмонит), имеет ИЗЛ в настоящее время или имеет подозрение на ИЗЛ по данным визуализации во время скрининга.

3. Пациент с клинически тяжелым поражением легких (по оценке исследователя), возникшим в результате интеркуррентных заболеваний легких, включая, помимо прочего:

   1. Любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот) ИЛИ
   2. Любое аутоиммунное, соединительнотканное или воспалительное заболевание с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз) ИЛИ
   3. Предварительная пневмонэктомия
4. Пациент, получающий хронические системные кортикостероиды в дозе > 10 мг/день преднизона или эквивалентной противовоспалительной активности или любую форму иммуносупрессивной терапии до 1-го дня цикла. Пациенты, которым требуется использование бронходилятаторов, ингаляционных или местных стероидов или местных инъекций стероидов, могут быть включено в исследование
5. Пациент с признаками любого лептоменингеального заболевания.
6. Пациент с клинически значимым заболеванием роговицы
7. Пациент с любыми признаками тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, активные кровоточащие диатез, активная инфекция или психическое заболевание), которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или которые могут поставить под угрозу соблюдение протокола. Для получения права на участие в программе не требуется скрининг на хронические заболевания.
8. Признаки компрессии спинного мозга или метастазов в головной мозг, определяемые как клинически активные и симптоматические или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены пациенты с клинически неактивными или пролеченными метастазами в головной мозг, которые не имеют симптомов (т. е. не имеют неврологических признаков или симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными препаратами). Пациенты должны иметь стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель до начала цикла 1 и дня 1.

9. Недостаточный период отмывания перед циклом 1 и днем ​​1, определяемый как:

   1. Лучевая терапия всего мозга или стереотаксическая лучевая терапия головного мозга <14 дней
   2. Предыдущее лечение T-DXd < 28 дней
   3. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущего режима лечения рака или клинического исследования <14 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше
   4. Эндокринная терапия <21 день
   5. Моноклональные антитела <28 дней, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI)
   6. Масштабное хирургическое вмешательство (исключая наложение сосудистого доступа) <28 дней
   7. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения <28 дней или паллиативная лучевая терапия <14 дней
   8. Вакцинация живым вирусом <28 дней
10. Предыдущее лечение антителом против HER3

11. Пациенты с неразрешенной токсичностью от предыдущей противораковой терапии, определяемой как токсичность (кроме алопеции), которая еще не разрешилась до степени ≤1 или исходного уровня, как это определено Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0. Пациенты с хронической токсичностью 2-й степени тяжести (определяемой как отсутствие ухудшения до степени >2 в течение как минимум 3 месяцев до включения и получающие стандартное лечение), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущей противораковой терапией, включающей следующее, могут быть включены в усмотрению следователя:

    • Невропатия, вызванная химиотерапией
    • Усталость

    • Остаточная токсичность от предыдущего иммуноонкологического лечения: эндокринопатии 1 или 2 степени при условии, что они клинически стабильны и получают заместительную гормональную терапию, когда это применимо, которая может включать:

      1. Гипотиреоз/гипертиреоз
      2. Диабет I типа
      3. Гипергликемия
      4. Надпочечников недостаточно
      5. Адреналит
      6. Гипопигментация кожи (витилиго)
12. Имеет известную гиперчувствительность либо к лекарственным веществам, либо к неактивным ингредиентам HER3-DXd и/или T-DXd.
13. Пациент с историей тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела или ингибиторы PARP.
14. Имеет любое злокачественное новообразование, кроме местно-распространенного или ABC, в течение 3 лет до цикла 1, дня 1, за исключением адекватно удаленного немеланомного рака кожи или радикально леченного заболевания in-situ или других солидных опухолей, подвергнутых радикальному лечению.

15. Документированные неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые нарушения до начала цикла 1 и дня 1, в том числе:

    1. Корректированный интервал QT >450 мс в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) на основе трехкратных ЭКГ в 12 отведениях с интервалом примерно в 1 минуту.
    2. ФВ ЛЖ <45% по данным ЭХО, МУГА или МРТ сердца, если есть клинические показания по мнению исследователя или консультирующего кардиолога.
    3. Систолическое артериальное давление в состоянии покоя > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.
    4. Инфаркт миокарда в течение 6 мес.
    5. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс от III до IV по NYHA)
    6. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
    7. Сердечная аритмия, не контролируемая продолжающимся антиаритмическим лечением.
    8. Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
    9. Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или Torsade de Pointes
    10. У пациента брадикардия менее 50 ударов в минуту (по данным центрального измерения), если у пациента нет кардиостимулятора.
    11. В анамнезе блокада сердца второй или третьей степени. Кандидаты с историей блокады сердца могут иметь право на участие в программе, если у них в настоящее время есть кардиостимуляторы и у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимой аритмии при использовании кардиостимуляторов.
    12. Аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий в течение 6 месяцев.
    13. Полная блокада левой ножки пучка Гиса.

16. Активная инфекция гепатита B и/или гепатита C, например, у пациентов с серологическими признаками активной вирусной инфекции в течение 28 дней после цикла 1, дня 1. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией вирусом гепатита B (HBV) имеют право на участие, если:

    1. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) отрицательный и ядро ​​антитела гепатита В (анти-HBc) положительное; ИЛИ
    2. Документально подтверждено, что HBsAg-положительный результат и вирусная нагрузка дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) HBV составляет ≤ 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предыдущих 12 недель до оценки вирусной нагрузки при нормальных трансаминазах (при отсутствии метастазов в печени). ); ИЛИ
    3. HBsAg-положительный результат и вирусная нагрузка ДНК HBV составляет ≤2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предыдущих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с метастазами в печени и аномальными трансаминазами АСТ/АЛТ <3 ВГН Для пациентов при положительном результате HBsAg, если во время лечения исследуемым препаратом выявляется нарушение функции печени, необходимо проверить вирусную нагрузку, чтобы исключить реактивацию.

    Пациенты с историей инфекции гепатита С будут иметь право на участие только в том случае, если вирусная нагрузка в соответствии с местными стандартами обнаружения документально подтверждена ниже уровня обнаружения при отсутствии противовирусной терапии в течение предыдущих 12 недель (т. е. устойчивый вирусный ответ согласно местной этикетке продукта, но не менее 12 недель, в зависимости от того, что дольше)

17. Пациентка, беременная, кормящая грудью или планирующая забеременеть во время исследования.
18. Имеет известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), который плохо контролируется. Для определения хорошо контролируемой ВИЧ-инфекции необходимы все следующие критерии: неопределяемая нагрузка вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК), количество/уровень CD4+ >350 клеток/мкл, отсутствие в анамнезе оппортунистической инфекции, указывающей на синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). последние 12 месяцев и стабильным в течение как минимум 3 недель на тех же ретровирусных препаратах против ВИЧ. Если ВИЧ-инфекция соответствует вышеуказанным критериям, необходимо контролировать нагрузку вирусной РНК и количество клеток CD4+ в соответствии с местными стандартами лечения (например, каждые 3 месяца). Пациенты с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией могут быть включены только в Часть 2 (расширение дозы) исследования.
19. Предыдущее или продолжающееся клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность пациента; изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или испортить оценку результатов исследования
20. Совершеннолетнее лицо, находящееся под правовой защитой: опека, попечительство или правовая защита; или пациент, лишенный свободы судебным или административным решением; или пациент, неспособный дать свое согласие, или пациент, находящийся под психиатрической помощью

21. Участие в другом клиническом исследовании по оценке экспериментального препарата в течение последних 4 недель (за исключением неинтервенционных исследований). Особые критерии исключения для каждого модуля.

    Модуль 0:

    Специальных критериев исключения для модуля 0 (монотерапия HER3-DXd) не существует. Модуль 1 (олапариб)

22. История гиперчувствительности к вспомогательным веществам олапариба

23. Недостаточный период отмывания перед циклом 1 и днем ​​1, определяемый как:

    1. Сильные ингибиторы CYP3A < 1 недели
    2. Индукторы CYP3A для олапариба и фенобарбитала < 5 недель и для любого другого препарата < 3 недель