Dosisudvidelsesmodulær undersøgelse for at udforske sikkerheden, tolerabiliteten og antitumoraktiviteten af ​​HER3-DXd monoterapi og kombinationer hos patienter med inoperabel avanceret brystkræft (ABC) efter progression på T-DXd (ICARUSBREAST02)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have modtaget forudgående behandling med T-DXd og præsenteret sygdomsprogression under T-DXd-behandling eller inden for 2 måneder fra T-DXd-afbrydelse/seponering af en eller anden grund, uden at det kræves at være den sidste behandlingslinje. Patienter, der har modtaget andre behandlingslinjer efter T-DXd og før studiestart, er begrænset til 10 patienter for hver kohorte.
2. Patienter med HER2-positive tumorer skal have modtaget forudgående behandling med trastuzumab og taxaner. De kan have modtaget tidligere behandling med T-DM1 og pertuzumab.

3. Patienter med HER2-lave tumorer skal have været behandlet med taxaner. Patienter med HR-positive tumorer skal have fået ET- og CDK4/6-hæmmere (patienter kan have modtaget tidligere behandling med sacituzumab govitecan) Hvis en patient har en tumor, der tidligere var HER2-pos og blev HER2-lav, vil hun/han blive inkluderet i kohorte 2 og opfylder inklusionskriterierne for HER2-lave tumorer.

   Hvis en patient har en tumor, der tidligere var HR-pos og blev HR-neg, er forudgående behandling med CDK4/6-hæmmere ikke obligatorisk.

4. Patienter med kimlinjepatogene BRCA1/2-mutationer og HER2-positiv eller HER2-lav brystkræft er kvalificerede til undersøgelsen, men skal have modtaget en forudgående behandling med PARP-hæmmer (olaparib eller talazoparib)
5. Kvindelig eller mandlig patient i alderen ≥18 år på dagen for ICF-signaturen
6. Patient, der har histologisk bekræftet diagnose af brystkræft med inoperabel lokal eller metastatisk sygdom
7. Patienten skal have en ECOG PS ≤1 på screeningstidspunktet
8. Patienter skal have HER2-pos (IHC 3+ eller IHC2+/ISH positive) eller HER-2 lav (IHC2+/ISH negative eller IHC 1+) tumorer med enhver HR status, når som helst før T-DXd eksponering
9. Patienten skal have mindst én radiologisk målbar læsion (forskellig fra biopsistedet) i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) V1.1-kriterier. Mindst én overvejende lytisk eller blandet lytisk-blastisk knoglelæsion med identificerbar bløddelskomponent, der kan evalueres ved computeriseret tomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal være til stede hos patienter med kun knoglemetastase
10. Patienten skal have et tumorsted, der er let tilgængeligt for biopsi, og undgå knoglebiopsi, når det er muligt. Patienter skal have accepteret at udføre forbehandlings-, efterbehandlings- og end-of-behandling biopsier
11. Patienten skal have tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organfunktion baseret på lokale laboratoriedata inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1, defineret i henhold til protokollen

12. Kvindelige patienter af reproduktiv/fertil alder skal have en negativ graviditetstest ved screening (serumtest inden for 24 timer før C1D1 eller urintest inden for 72 timer efter C1D1) og skal og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje under og indtil slutningen af ​​behandlingen og i mindst 8 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Følgende præventionsmetoder anses for at være meget effektive:

    1. Intrauterin enhed (IUD)
    2. Bilateral tubal okklusion
    3. Vasektomiseret partner
    4. Fuldstændig seksuel afholdenhed defineret som at afstå fra heteroseksuelt samleje under og indtil afslutningen af ​​behandlingen og i mindst 8 måneder for kvinder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Periodisk abstinens er ikke en acceptabel præventionsmetode
13. Kvindelige patienter må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 8 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet
14. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal tilbageholde heteroseksuelt samleje eller skal være villige til at bruge en yderst effektiv prævention ved tilmelding, i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
15. Mandlige patienter må ikke fryse eller donere sæd fra screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 5 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
16. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular (ICF) før eventuelle protokolspecifikke procedurer udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedure i henhold til protokol
17. Patienten skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Ekskluderingskriterier:

Følgende eksklusionskriterier gælder for alle moduler. Patienter vil blive udelukket, hvis de præsenterer en af ​​dem:

1. Patient med brystkræft, der er modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt
2. Patient med nogen historie med ILD (inklusive lungefibrose eller strålingspneumonitis), har aktuel ILD eller er mistænkt for at have ILD som vurderet ved billeddannelse under screening

3. Patient med klinisk alvorlig pulmonal kompromittering (baseret på investigators vurdering) som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleural effusion) ELLER
   2. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose) ELLER
   3. Tidligere pneumonektomi
4. Patient, der får kroniske systemiske kortikosteroider doseret med >10 mg/dag prednison eller tilsvarende anti-inflammatorisk aktivitet eller enhver form for immunsuppressiv terapi forud for cyklus 1 dag 1. Patienter, der har behov for brug af bronkodilatatorer, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner kan være indgår i undersøgelsen
5. Patient med tegn på enhver leptomeningeal sygdom
6. Patient med klinisk signifikant hornhindesygdom
7. Patient med tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f. aktive blødningsdiateser, aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom), som efter efterforskerens mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet for berettigelse
8. Bevis på rygmarvskompression eller hjernemetastaser, defineret som værende klinisk aktive og symptomatiske, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Patienter med klinisk inaktive eller behandlede hjernemetastaser, som er asymptomatiske (dvs. uden neurologiske tegn eller symptomer og ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva), kan inkluderes i undersøgelsen. Patienter skal have en stabil neurologisk status i mindst 2 uger før cyklus 1 dag 1

9. Utilstrækkelig udvaskningsperiode før cyklus 1 dag 1, defineret som:

   1. Helhjernestrålebehandling eller stereotaktisk hjernestrålebehandling <14 dage
   2. Tidligere behandling med T-DXd < 28 dage
   3. Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre anticancerlægemidler fra et tidligere kræftbehandlingsregime eller klinisk undersøgelse <14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
   4. Endokrin behandling <21 dage
   5. Monoklonale antistoffer <28 dage inklusive immun checkpoint inhibitors (ICI'er)
   6. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) <28 dage
   7. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt <28 dage eller palliativ strålebehandling <14 dage
   8. Levende virusvaccination <28 dage
10. Forudgående behandling med et anti-HER3 antistof

11. Patienter med uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad ≤1 eller baseline, som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Patienter med kronisk grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til grad >2 i mindst 3 måneder før indskrivning og behandlet med standardbehandling), som efterforskeren vurderer relateret til tidligere anticancerterapi, omfattende følgende, kan indskrives på efterforskerens skøn:

    • Kemoterapi-induceret neuropati
    • Træthed

    • Resterende toksicitet fra tidligere immunonkologisk behandling: Endokrinopatier af grad 1 eller grad 2, forudsat at de er klinisk stabile og modtager hormonsubstitutionsbehandling, når det er relevant, hvilket kan omfatte:

      1. Hypothyroidisme/hyperthyroidisme
      2. Type I diabetes
      3. Hyperglykæmi
      4. Adrenal utilstrækkelig
      5. Binyrebetændelse
      6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
12. Har kendt overfølsomhed over for enten lægemiddelstofferne eller de inaktive ingredienser i HER3-DXd og/eller T-DXd
13. Patient med en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer eller PARP-hæmmere
14. Har andre maligniteter end lokalt fremskreden eller ABC inden for 3 år forud for cyklus 1 dag 1, undtagen tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft eller helbredende behandlet in-situ sygdom eller andre helbredende behandlede solide tumorer

15. Dokumenteret ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær lidelse før cyklus 1 dag 1, herunder:

    1. Korrigeret QT-interval >450 ms i henhold til Fridericias formel (QTcF) baseret på tredobbelte 12-aflednings-EKG'er med ca. 1 minuts mellemrum
    2. LVEF <45 % ved enten ECHO eller MUGA eller hjerte-MR, hvis det er klinisk indiceret ifølge investigator eller rådgivende kardiolog
    3. Systolisk blodtryk i hvile >140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg
    4. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder
    5. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse fra III til IV)
    6. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder
    7. Hjertearytmi ikke kontrolleret af igangværende antiarytmisk behandling
    8. Diagnosticeret eller mistænkt lang QT-syndrom, eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom
    9. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsade de Pointes
    10. Patienten har bradykardi på mindre end 50 bpm (som bestemt ved central aflæsning), medmindre patienten har en pacemaker
    11. Historie om anden eller tredje grads hjerteblokade. Kandidater med en historie med hjerteblokade kan være berettigede, hvis de i øjeblikket har pacemakere og ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere
    12. Koronar/perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder
    13. Komplet venstre grenblok

16. Aktiv hepatitis B- og/eller hepatitis C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på aktiv virusinfektion inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV)-infektion er kvalificerede, hvis:

    1. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negativ og hepatitis B kerneantistof (anti-HBc) positiv; ELLER
    2. HBsAg-positiv og HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) viral belastning er dokumenteret at være ≤ 2000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med normale transaminaser (i fravær af levermetastaser) ); ELLER
    3. HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være ≤2000 IE/mL i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​viral load med levermetastaser og unormale transaminaser ASAT/ALAT <3 ULN For patienter med HBsAg-positiv, hvis unormal leverfunktion påvises under studiets lægemiddelbehandling, bør viral load testes for at udelukke reaktivering.

    Patienter med en historie med hepatitis C-infektion vil kun være berettiget til optagelse, hvis virusmængden i henhold til lokale detektionsstandarder er dokumenteret at være under detektionsniveauet i fravær af antiviral behandling i løbet af de foregående 12 uger (dvs. vedvarende viral respons i henhold til det lokale produktmærke, men ikke mindre end 12 uger, alt efter hvad der er længst)

17. Kvindelig patient, der er gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
18. Har en kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, som ikke er godt kontrolleret. Alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion, der er velkontrolleret: upåviselig viral ribonukleinsyre (RNA) belastning, CD4+-tal/niveauer på >350 celler/μL, ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil i mindst 3 uger på samme anti-HIV retrovirale medicin. Hvis en HIV-infektion opfylder ovenstående kriterier, bør patientens virale RNA-belastning og CD4+-celletal overvåges i henhold til lokal standard for pleje (f.eks. hver 3. måned). Patienter med en velkontrolleret HIV-infektion må kun tilmeldes del 2 (dosisudvidelse) af undersøgelsen.
19. Tidligere eller igangværende klinisk relevant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormiteter, der efter investigatorens vurdering kan påvirke patientens sikkerhed; ændre absorptionen, fordelingen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlet; eller forveksle vurderingen af ​​undersøgelsesresultater
20. Voksen under juridisk beskyttelse: værgemål, kuratorskab eller juridisk beskyttelse; eller patient berøvet sin frihed ved en retslig eller administrativ afgørelse; eller patient, der ikke er i stand til at give sit samtykke, eller patient under psykiatrisk behandling

21. Deltagelse i et andet klinisk forsøg, der evaluerer et eksperimentelt lægemiddel i løbet af de sidste 4 uger (undtagen ikke-interventionel forskning) Specifikke eksklusionskriterier for hvert modul

    Modul 0:

    Der er ingen specifikke eksklusionskriterier for modul 0 (HER3-DXd monoterapi). Modul 1 (olaparib)

22. Anamnese med overfølsomhed over for hjælpestoffer af olaparib

23. Utilstrækkelig udvaskningsperiode før cyklus 1 dag 1, defineret som:

    1. Stærke CYP3A-hæmmere < 1 uge
    2. CYP3A-inducere til olaparib og phenobarbital < 5 uger og for ethvert andet lægemiddel < 3 uger