剂量扩展模块化研究旨在探索 HER3-DXd 单药治疗和联合治疗对于 T-DXd 进展后无法手术的晚期乳腺癌 (ABC) 患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性 (ICARUSBREAST02)

纳入标准：

1. 患者必须先前接受过 T-DXd 治疗，并且在接受 T-DXd 治疗期间或因任何原因中断/终止 T-DXd 后 2 个月内出现疾病进展，无需成为最后一线治疗。 在 T-DXd 之后和进入研究之前接受过其他治疗的患者每组的上限为 10 名患者。
2. HER2 阳性肿瘤患者必须事先接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物的治疗。 他们可能之前接受过 T-DM1 和帕妥珠单抗治疗。

3. HER2 低肿瘤患者必须接受过紫杉烷类药物治疗。 HR 阳性肿瘤患者必须接受过 ET 和 CDK4/6 抑制剂治疗（患者可能之前接受过 sacituzumab govitecan 治疗） 如果患者的肿瘤之前为 HER2-pos，后来变为 HER2-low，则她/他将被纳入其中属于队列 2 并符合 HER2 低肿瘤的纳入标准。

   如果患者的肿瘤先前为 HR-pos，后来变为 HR-neg，则不必事先接受 CDK4/6 抑制剂治疗。

4. 患有种系致病性 BRCA1/2 突变和 HER2 阳性或 HER2 低乳腺癌的患者有资格参加该研究，但必须事先接受过 PARP 抑制剂（奥拉帕尼或他拉佐帕尼）治疗
5. ICF 签名之日年龄≥18 岁的女性或男性患者
6. 经组织学确诊患有不可切除局部或转移性疾病的乳腺癌的患者
7. 筛查时患者的 ECOG PS 必须≤1
8. 在 T-DXd 暴露之前的任何时间，患者必须患有 HER2-pos（IHC 3+ 或 IHC2+/ISH 阳性）或 HER-2 low（IHC2+/ISH 阴性或 IHC 1+）肿瘤且具有任何 HR 状态
9. 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) V1.1 标准，患者必须至少有一个放射学可测量的病变（不同于活检部位）。 仅骨转移的患者中必须存在至少一种主要为溶解性或混合溶解性-爆炸性骨病变，且具有可识别的软组织成分，且可通过计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 进行评估
10. 患者的肿瘤部位必须易于活检，尽可能避免骨活检。 患者必须同意进行治疗前、治疗中和治疗结束时的活检
11. 根据方案规定，根据第 1 周期第 1 天前 14 天内的当地实验室数据，患者必须具有足够的骨髓储备和器官功能

12. 有生育能力的女性患者在筛查时妊娠试验必须呈阴性（C1D1 前 24 小时内的血清检测或 C1D1 后 72 小时内的尿液检测），并且必须同意使用高效的避孕措施或在期间和期间避免性交。直至治疗结束以及最后一次服用研究药物后至少 8 个月。 以下避孕方法被认为非常有效：

    1. 宫内节育器 (IUD)
    2. 双侧输卵管闭塞
    3. 输精管结扎的伴侣
    4. 完全禁欲定义为在治疗期间和治疗结束之前以及女性在最后一次服用研究药物后至少 8 个月内避免异性交。 定期禁欲不是可接受的避孕方法
13. 从筛选之时起、整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少 8 个月内，女性患者不得捐献或取回卵子供自己使用
14. 男性患者必须接受绝育手术或必须禁止异性性交，或者必须愿意在入组时、治疗期间以及最后一次服用研究药物后至少 5 个月内使用高效的节育措施
15. 从筛选开始到整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少 5 个月内，男性患者不得冷冻或捐赠精子。
16. 在执行任何特定于方案的程序之前，患者必须理解书面知情同意书 (ICF)、签署并注明日期。 患者应该能够并且愿意遵守方案中的研究访问和程序
17. 患者必须加入社会保障系统或同一社会保障系统的受益人

排除标准：

以下排除标准适用于所有模块。 如果患者出现以下情况之一，则将被排除：

1. 适合接受切除或放射治疗以达到治愈目的的乳腺癌患者
2. 有任何 ILD 病史（包括肺纤维化或放射性肺炎）、当前患有 ILD 或在筛查期间通过影像评估怀疑患有 ILD 的患者

3. 由于并发肺部疾病而导致临床严重肺部损害（根据研究者的评估）的患者，包括但不限于：

   1. 任何潜在的肺部疾病（例如，肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺病、胸腔积液）或
   2. 任何自身免疫性、结缔组织或肺部受累的炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病）或
   3. 既往全肺切除术
4. 在第 1 周期第 1 天之前接受慢性全身性皮质类固醇治疗的患者，剂量为 >10 mg/天泼尼松或同等抗炎活性或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或局部类固醇或局部类固醇注射的患者可能会接受治疗。纳入研究
5. 有任何软脑膜疾病证据的患者
6. 患有临床上显着的角膜疾病的患者
7. 有任何严重或不受控制的全身性疾病证据的患者（例如， 活动性出血素质、活动性感染或精神疾病），研究者认为这使得患者不适合参加研究或危及对方案的遵守。 资格不需要进行慢性病筛查
8. 脊髓受压或脑转移的证据，定义为临床活跃且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗来控制相关症状。 临床上不活动或已接受治疗的无症状脑转移患者（即没有神经系统体征或症状，不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗）可以纳入研究。 在第 1 周期第 1 天之前，患者必须至少保持稳定的神经系统状态 2 周

9. 第 1 周期第 1 天之前的清洗期不足，定义为：

   1. 全脑放射治疗或立体定向脑放射治疗 <14 天
   2. 既往接受 T-DXd 治疗 < 28 天
   3. 先前癌症治疗方案或临床研究中的任何细胞毒性化疗、研究药物或其他抗癌药物<14天或5个半衰期，以较长者为准
   4. 内分泌治疗<21天
   5. 单克隆抗体 <28 天，包括免疫检查点抑制剂 (ICIs)
   6. 大手术（不包括放置血管通路）<28 天
   7. 放射治疗超过30%的骨髓或大范围放射治疗<28天或姑息放射治疗<14天
   8. 活病毒疫苗接种 <28 天
10. 既往接受过抗 HER3 抗体治疗

11. 既往抗癌治疗出现未解决毒性的患者，定义为尚未解决至 ≤1 级或基线的毒性（脱发除外），根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版的定义。 患有慢性 2 级毒性的患者（定义为入组前至少 3 个月没有恶化至 >2 级，并接受标准护理治疗），研究者认为与既往抗癌治疗相关，包括以下内容，可入组研究者的自由裁量权：

    • 化疗引起的神经病变
    • 疲劳

    • 先前免疫肿瘤治疗的残留毒性：1 级或 2 级内分泌疾病，前提是临床稳定并在适用时接受激素替代治疗，其中可能包括：

      1. 甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症
      2. I型糖尿病
      3. 高血糖
      4. 肾上腺不足
      5. 肾上腺炎
      6. 皮肤色素减退（白癜风）
12. 已知对 HER3-DXd 和/或 T-DXd 的药物或非活性成分过敏
13. 对其他单克隆抗体或 PARP 抑制剂有严重过敏反应史的患者
14. 在第 1 周期第 1 天之前 3 年内患有除局部晚期或 ABC 以外的任何恶性肿瘤，充分切除的非黑色素瘤皮肤癌或已治愈的原位疾病或其他已治愈的实体瘤除外

15. 在第 1 周期第 1 天之前记录有不受控制或严重的心血管疾病，包括：

    1. 根据 Fridericia 公式 (QTcF)，校正 QT 间期 >450 毫秒，该公式基于一式三份 12 导联心电图，间隔大约 1 分钟
    2. 如果根据研究者或咨询心脏病专家的临床指示，ECHO 或 MUGA 或心脏 MRI 测得的 LVEF <45%
    3. 静息收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg
    4. 6个月内发生心肌梗塞
    5. 有症状的充血性心力衰竭（NYHA 分级为 III 至 IV）
    6. 6个月内心绞痛不受控制
    7. 持续抗心律失常治疗无法控制心律失常
    8. 确诊或疑似长 QT 综合征，或已知长 QT 综合征家族史
    9. 临床相关室性心律失常病史，例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速
    10. 患者心动过缓低于 50 bpm（通过中心读数确定），除非受试者有起搏器
    11. 二度或三度心脏传导阻滞病史。 有心脏传导阻滞病史的候选人如果目前拥有起搏器，并且没有与起搏器相关的昏厥或临床相关心律失常病史，则可能符合资格
    12. 6个月内进行冠状动脉/外周动脉搭桥术
    13. 完全性左束支传导阻滞

16. 活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染，例如在第 1 周期第 1 天 28 天内有活动性病毒感染血清学证据的患者。过去或已解决乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者符合条件，如果：

    1. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性且乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性；或者
    2. 在没有抗病毒治疗的情况下以及在使用正常转氨酶进行病毒载量评估之前的前 12 周内（在没有肝转移的情况下），HBsAg 阳性和 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 病毒载量记录为 ≤ 2000 IU/mL ）；或者
    3. 在没有抗病毒治疗的情况下以及在病毒载量评估前 12 周期间，有肝转移和转氨酶异常 AST/ALT <3 ULN 的患者中，HBsAg 阳性和 HBV DNA 病毒载量记录为 ≤2000 IU/mL HBsAg 阳性，如果在研究药物治疗期间检测到肝功能异常，应检测病毒载量以排除病毒再激活。

    仅当根据当地检测标准，病毒载量记录低于过去 12 周内未接受抗病毒治疗时的检测水平（即，根据当地产品标签，持续病毒反应但不少于 12 周，以较长者为准）

17. 研究期间怀孕或哺乳或打算怀孕的女性患者
18. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染且未得到很好控制。 定义得到良好控制的 HIV 感染需要满足以下所有标准：不可检测的病毒核糖核酸 (RNA) 载量、CD4+ 计数/水平 > 350 个细胞/μL、无获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义的机会性感染病史过去 12 个月内，并且使用相同的抗 HIV 逆转录病毒药物可稳定至少 3 周。 如果 HIV 感染符合上述标准，则应根据当地护理标准（例如每 3 个月）监测患者的病毒 RNA 载量和 CD4+ 细胞计数。 HIV 感染得到良好控制的患者只能参加研究的第 2 部分（剂量扩展）。
19. 先前或正在进行的临床相关疾病、医疗状况、手术史、体检结果或实验室异常，根据研究者的判断，可能影响患者的安全；改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；或混淆研究结果的评估
20. 受法律保护的成年人：监护、监护或法律保护；或因司法或行政决定而被剥夺自由的患者；或无法给予同意的患者，或接受精神科护理的患者

21. 过去 4 周内参加另一项评估实验药物的临床试验（非介入性研究除外） 每个模块的具体排除标准

    模块 0：

    模块 0（HER3-DXd 单一疗法）没有具体的排除标准。 模块 1（奥拉帕尼）

22. 对奥拉帕尼赋形剂过敏史

23. 第 1 周期第 1 天之前的清洗期不足，定义为：

    1. 强效 CYP3A 抑制剂 < 1 周
    2. 奥拉帕尼和苯巴比妥的 CYP3A 诱导剂 < 5 周，任何其他药物的 CYP3A 诱导剂 < 3 周