T-DXd 진행 후 수술이 불가능한 진행성 유방암(ABC) 환자에서 HER3-DXd 단독요법 및 병용요법의 안전성, 내약성 및 항종양 활성을 탐색하기 위한 용량 확장 모듈식 연구 (ICARUSBREAST02)

포함 기준:

1. 환자는 이전에 T-DXd 치료를 받았고 T-DXd 치료를 받는 동안 또는 어떤 이유로든 T-DXd 중단/중단 후 2개월 이내에 질병 진행을 보여야 하며, 치료의 마지막 단계가 될 필요는 없습니다. T-DXd 이후 및 연구 시작 전에 다른 치료 라인을 받은 환자는 각 코호트당 최대 10명의 환자로 제한됩니다.
2. HER2 양성 종양 환자는 이전에 트라스투주맙과 탁산으로 치료를 받은 적이 있어야 합니다. 그들은 T-DM1과 페르투주맙으로 사전 치료를 받았을 수 있습니다.

3. HER2-낮은 종양 환자는 탁산으로 치료를 받아야 합니다. HR 양성 종양이 있는 환자는 ET 및 CDK4/6 억제제를 투여받아야 합니다(환자는 사전에 사시투주맙 고비테칸으로 치료를 받았을 수 있음). 이전에 HER2-pos였고 HER2-low가 된 종양이 있는 환자는 포함됩니다. 코호트 2에서 HER2-낮은 종양에 대한 포함 기준을 충족합니다.

   환자가 이전에 HR-pos였지만 HR-음성으로 변한 종양을 갖고 있는 경우, CDK4/6 억제제를 사용한 사전 치료가 필수는 아닙니다.

4. 생식계열 병원성 BRCA1/2 돌연변이 및 HER2 양성 또는 HER2 저유방암 환자는 연구에 참여할 자격이 있지만 사전에 PARP 억제제(올라파립 또는 탈라조파립) 치료를 받은 적이 있어야 합니다.
5. ICF 서명일 기준으로 18세 이상인 여성 또는 남성 환자
6. 조직학적으로 절제 불가능한 국소 국소 또는 전이성 질환을 동반한 유방암 진단이 확인된 환자
7. 환자는 스크리닝 당시 ECOG PS가 1 이하여야 합니다.
8. 환자는 T-DXd 노출 전 언제든지 HR 상태와 관계없이 HER2-pos(IHC 3+ 또는 IHC2+/ISH 양성) 또는 HER-2 낮은(IHC2+/ISH 음성 또는 IHC 1+) 종양을 보유해야 합니다.
9. 환자는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) V1.1 기준에 따라 방사선학적으로 측정 가능한 병변(생검 부위와 다름)이 하나 이상 있어야 합니다. 뼈 전이만 있는 환자의 경우 컴퓨터 단층 촬영(CT)/자기 공명 영상(MRI)으로 평가할 수 있는 식별 가능한 연조직 구성 요소가 있는 주로 용해성 또는 혼합형 용해성 모세포성 뼈 병변이 적어도 하나 이상 있어야 합니다.
10. 환자는 종양 부위에 생검이 쉽게 접근할 수 있어야 하며 가능하면 뼈 생검을 피해야 합니다. 환자는 치료 전, 치료 중 및 치료 종료 후 생검을 수행하는 데 동의해야 합니다.
11. 프로토콜에 따라 정의된 1주기, 1일 전 14일 이내의 현지 실험실 데이터를 기반으로 환자는 적절한 골수 보유량과 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

12. 가임기/가임기 여성 환자는 스크리닝 시 임신 테스트(C1D1 전 24시간 이내에 혈청 검사 또는 C1D1 후 72시간 이내에 소변 검사)가 음성이어야 하며, 그 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하거나 성관계를 피하는 데 동의해야 합니다. 치료가 끝날 때까지 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 8개월 동안. 다음 피임 방법은 매우 효과적인 것으로 간주됩니다.

    1. 자궁내 장치(IUD)
    2. 양측 난관 폐쇄
    3. 정관 수술 파트너
    4. 완전한 성적 금욕은 치료 기간 동안 및 치료가 끝날 때까지, 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 여성의 경우 최소 8개월 동안 이성애 성교를 삼가는 것으로 정의됩니다. 주기적인 금욕은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
13. 여성 환자는 스크리닝 시점부터 연구 치료 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 8개월 동안 자신의 사용을 위해 난자를 기증하거나 회수해서는 안 됩니다.
14. 남성 환자는 수술적으로 불임이거나 이성애 성교를 보류해야 하거나, 등록 시, 치료 기간 동안, 그리고 연구 약물 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 의향이 있어야 합니다.
15. 남성 환자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 5개월 동안 정자를 동결하거나 기증해서는 안 됩니다.
16. 환자는 프로토콜별 절차를 수행하기 전에 서면 동의서(ICF)를 이해하고 서명하고 날짜를 기재해야 합니다. 환자는 프로토콜에 따라 연구 방문 및 절차를 준수할 수 있고 기꺼이 준수해야 합니다.
17. 환자는 사회 보장 시스템에 가입되어 있거나 동일한 수혜자여야 합니다.

제외 기준:

다음 제외 기준은 모든 모듈에 적용됩니다. 환자가 다음 중 하나를 제시하는 경우 제외됩니다.

1. 치료 목적으로 절제 또는 방사선 치료가 가능한 유방암 환자
2. ILD 병력(폐섬유증 또는 방사선 폐렴 포함)이 있거나, 현재 ILD가 있거나, 스크리닝 중 영상 촬영으로 평가된 ILD가 의심되는 환자

3. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 병발성 폐 질환으로 인해 임상적으로 심각한 폐 손상이 있는 환자(시험자의 평가에 근거):

   1. 기저 폐질환(예: 폐색전증, 중증 천식, 중증 만성폐쇄성폐질환(COPD), 제한성 폐질환, 흉막삼출) 또는
   2. 폐 관련 자가면역, 결합 조직 또는 염증성 장애(예: 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 유육종증) 또는
   3. 이전 폐절제술
4. 1일 10mg 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 항염증 활성을 투여하는 만성 전신 코르티코스테로이드 또는 주기 1 1일 이전에 모든 형태의 면역억제 요법을 받는 환자. 기관지 확장제, 흡입 또는 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사를 사용해야 하는 환자는 다음과 같은 조치를 취할 수 있습니다. 연구에 포함됨
5. 연수막 질환의 증거가 있는 환자
6. 임상적으로 심각한 각막질환이 있는 환자
7. 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환의 증거가 있는 환자(예: 활동성 출혈 체질, 활동성 감염 또는 정신 질환), 연구자의 의견으로는 환자가 연구에 참여하는 것이 바람직하지 않거나 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있습니다. 만성 질환에 대한 선별검사는 적격성을 위해 필요하지 않습니다.
8. 임상적으로 활동적이고 증상이 있거나 관련 증상을 조절하기 위해 코르티코스테로이드 또는 항경련제 치료가 필요한 것으로 정의되는 척수 압박 또는 뇌 전이의 증거. 무증상(즉, 신경학적 징후나 증상이 없고 코르티코스테로이드나 항경련제 치료가 필요하지 않음)인 임상적으로 불활성이거나 치료된 뇌 전이 환자가 연구에 포함될 수 있습니다. 환자는 1주기 1일 전 최소 2주 동안 안정적인 신경학적 상태를 유지해야 합니다.

9. 1주기 1일 이전의 불충분한 휴약 기간은 다음과 같이 정의됩니다.

   1. 전뇌 방사선 요법 또는 정위 뇌 방사선 요법 <14일
   2. 이전 T-DXd 치료 기간 < 28일
   3. 이전 암 치료 요법 또는 임상 연구에서 얻은 모든 세포 독성 화학 요법, 연구용 약물 또는 기타 항암제 <14일 또는 5반감기 중 더 긴 것
   4. 내분비 요법 <21일
   5. 면역관문억제제(ICI)를 포함한 28일 미만의 단일클론항체
   6. 대수술(혈관 통로 배치 제외) <28일
   7. 골수의 30% 이상 또는 넓은 방사선 범위에 대한 방사선 치료 < 28일 또는 완화 방사선 치료 < 14일
   8. 생 바이러스 백신 접종 <28일
10. 항-HER3 항체를 이용한 사전 치료

11. 국립 암 연구소 부작용에 대한 공통 용어 기준(NCI-CTCAE) 버전 5.0에 정의된 대로 1등급 또는 기준선으로 아직 해결되지 않은 독성(탈모증 제외)으로 정의된 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 독성이 있는 환자. 연구자가 이전 항암 요법과 관련이 있다고 간주하는 만성 2등급 독성(등록 전 최소 3개월 동안 2등급으로 악화되지 않고 표준 치료로 관리되는 것으로 정의됨)이 있는 환자는 다음을 포함하여 다음을 포함하여 다음을 포함합니다. 조사관의 재량:

    • 화학요법으로 인한 신경병증
    • 피로

    • 이전 면역항암제 치료로 인한 잔류 독성: 임상적으로 안정적이고 해당되는 경우 호르몬 대체 요법을 받고 있는 1등급 또는 2등급 내분비병증에는 다음이 포함될 수 있습니다.

      1. 갑상선 기능 항진증/갑상선 기능 항진증
      2. 제1형 당뇨병
      3. 고혈당증
      4. 부신 부족
      5. 부신염
      6. 피부 색소침착 저하(백반)
12. HER3-DXd 및/또는 T-DXd의 약물 물질이나 비활성 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 경우
13. 다른 단클론항체 또는 PARP 억제제에 심각한 과민반응의 병력이 있는 환자
14. 적절하게 절제된 비흑색종 피부암 또는 치료된 제자리 질환 또는 기타 치료된 고형 종양을 제외하고, 사이클 1 1일 전 3년 이내에 국소 진행성 또는 ABC 이외의 악성 종양이 있는 경우

15. 다음을 포함하여 사이클 1 1일차 이전에 조절되지 않거나 심각한 심혈관 장애가 문서화되어 있습니다.

    1. 약 1분 간격의 3중 12리드 ECG를 기반으로 한 Fridericia 공식(QTcF)에 따라 QT 간격 >450ms를 수정했습니다.
    2. 조사자 또는 심장 전문의 상담에 따라 임상적으로 지시된 경우 ECHO 또는 MUGA 또는 심장 MRI에 의한 LVEF <45%
    3. 안정시 수축기 혈압 >140mmHg 또는 확장기 혈압 >90mmHg
    4. 6개월 이내 심근경색
    5. 증상이 있는 울혈성 심부전(NYHA 등급 III~IV)
    6. 6개월 이내에 조절되지 않는 협심증
    7. 지속적인 항부정맥제 치료로 조절되지 않는 심장부정맥
    8. 긴 QT 증후군으로 진단되거나 의심되는 경우, 또는 알려진 긴 QT 증후군의 가족력이 있는 경우
    9. 심실성빈맥, 심실세동, Torsade de Pointes 등 임상적으로 관련된 심실부정맥의 병력
    10. 피험자가 심박조율기를 사용하지 않는 한, 환자는 50bpm(중앙 판독에 의해 결정됨) 미만의 서맥을 가지고 있습니다.
    11. 2도 또는 3도 심장 차단의 병력. 심장 차단 병력이 있는 지원자는 현재 심박조율기를 착용하고 있고 실신 또는 심박조율기로 인한 임상적으로 관련된 부정맥의 병력이 없는 경우 자격이 될 수 있습니다.
    12. 6개월 이내 관상동맥/말초동맥 우회술
    13. 왼쪽 번들 분기 블록 완료

16. 활동성 B형 간염 및/또는 C형 간염 감염(예: 주기 1, 1일의 28일 이내에 활동성 바이러스 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자). 과거 또는 해결된 B형 간염 바이러스(HBV) 감염이 있는 환자는 다음과 같은 경우 적격합니다.

    1. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 음성 및 B형 간염 핵심 항체(항-HBc) 양성; 또는
    2. HBsAg 양성 및 HBV 데옥시리보핵산(DNA) 바이러스 양은 항바이러스 치료 없이 그리고 정상적인 트랜스아미나제를 사용한 바이러스 양 평가 전 이전 12주 동안(간 전이가 없는 경우) 2000IU/mL 이하인 것으로 기록되었습니다. ); 또는
    3. HBsAg 양성 및 HBV DNA 바이러스 양은 항바이러스 치료 없이 그리고 간 전이 및 비정상 아미노전이효소에 대한 바이러스 양 평가 전 지난 12주 동안 2000 IU/mL 이하인 것으로 기록되었습니다. AST/ALT <3 ULN 환자의 경우 HBsAg 양성인 경우, 연구 약물 치료 중에 비정상적인 간 기능이 발견되면 바이러스 수치를 테스트하여 재활성화를 배제해야 합니다.

    C형 간염 감염 병력이 있는 환자는 현지 검출 기준에 따른 바이러스 수치가 지난 12주 동안 항바이러스 치료를 하지 않은 상태에서 검출 수준보다 낮은 것으로 기록된 경우에만 등록 자격이 있습니다(즉, 현지 제품 라벨에 따라 바이러스 반응이 지속되지만 12주 이상(둘 중 더 긴 기간 기준)

17. 임신 또는 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 계획이 있는 여성 환자
18. 잘 통제되지 않는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 알려진 경우. 잘 통제되는 HIV 감염을 정의하려면 다음 기준이 모두 필요합니다. 검출할 수 없는 바이러스 리보핵산(RNA) 로드, CD4+ 수/수준 >350개 세포/μL, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 정의 기회감염 병력이 없음 지난 12개월 동안 동일한 항 HIV 레트로바이러스 약물을 복용한 경우 최소 3주 동안 안정적이었습니다. HIV 감염이 위 기준을 충족하는 경우, 환자의 바이러스 RNA 부하 및 CD4+ 세포 수를 현지 치료 표준에 따라(예: 3개월마다) 모니터링해야 합니다. 잘 조절된 HIV 감염 환자는 연구의 파트 2(용량 확장)에만 등록할 수 있습니다.
19. 연구자의 판단에 따라 환자의 안전에 영향을 미칠 수 있는 이전 또는 진행 중인 임상 관련 질병, 의학적 상태, 수술 이력, 신체적 소견 또는 실험실 이상; 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 변경합니다. 또는 연구 결과 평가를 혼란스럽게 함
20. 법적 보호를 받는 성인: 후견인, 큐레이터 또는 법적 보호를 받는 사람 또는 사법 또는 행정 결정으로 인해 자유를 박탈당한 환자, 동의할 수 없는 환자, 정신과 진료를 받고 있는 환자

21. 지난 4주 동안 실험 약물을 평가하는 또 다른 임상 시험에 참여(비중재 연구 제외) 각 모듈에 대한 특정 제외 기준

    모듈 0:

    모듈 0(HER3-DXd 단독요법)에 대한 구체적인 제외 기준은 없습니다. 모듈 1(올라파립)

22. 올라파립 부형제에 대한 과민증의 병력

23. 1주기 1일 이전의 불충분한 휴약 기간은 다음과 같이 정의됩니다.

    1. 강력한 CYP3A 억제제 < 1주
    2. 올라파립 및 페노바르비탈의 경우 CYP3A 유도제 < 5주, 기타 약물의 경우 < 3주