Estudio modular de expansión de dosis para explorar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de la monoterapia y combinaciones de HER3-DXd en pacientes con cáncer de mama avanzado (ABC) inoperable después de la progresión con T-DXd (ICARUSBREAST02)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con T-DXd y haber presentado progresión de la enfermedad mientras estaban en tratamiento con T-DXd o dentro de los 2 meses posteriores a la interrupción/discontinuación de T-DXd por cualquier motivo, sin necesidad de ser la última línea de tratamiento. Los pacientes que hayan recibido otras líneas de tratamiento después de T-DXd y antes del ingreso al estudio tienen un límite de 10 pacientes por cada cohorte.
2. Los pacientes con tumores HER2 positivos deben haber recibido tratamiento previo con trastuzumab y taxanos. Es posible que hayan recibido tratamiento previo con T-DM1 y pertuzumab.

3. Los pacientes con tumores con niveles bajos de HER2 deben haber sido tratados con taxanos. Los pacientes con tumores HR positivos deben haber recibido inhibidores de ET y CDK4/6 (los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con sacituzumab govitecan) Si un paciente tiene un tumor que anteriormente era HER2-pos y se volvió HER2-bajo, será incluido en la cohorte 2 y cumplen con los criterios de inclusión para tumores con HER2 bajo.

   Si un paciente tiene un tumor que anteriormente era HR-pos y se convirtió en HR-neg, no es obligatorio el tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6.

4. Los pacientes con mutaciones patógenas de la línea germinal BRCA1/2 y cáncer de mama HER2 positivo o HER2 bajo son elegibles para el estudio, pero deben haber recibido un tratamiento previo con un inhibidor de PARP (olaparib o talazoparib).
5. Paciente femenino o masculino con edad ≥18 años el día de la firma del CIF
6. Paciente con diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama con enfermedad locoregional o metastásica irresecable.
7. El paciente debe tener un ECOG PS ≤1 en el momento del cribado.
8. Los pacientes deben tener tumores HER2-pos (IHC 3+ o IHC2+/ISH positivo) o HER-2 bajo (IHC2+/ISH negativo o IHC 1+) con cualquier estado de HR, en cualquier momento antes de la exposición a T-DXd.
9. El paciente debe tener al menos una lesión radiológicamente medible (distinta del sitio de la biopsia) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) V1.1. Al menos una lesión ósea predominantemente lítica o mixta lítico-blástica con un componente de tejido blando identificable que pueda evaluarse mediante tomografía computarizada (TC)/imagen por resonancia magnética (IRM) debe estar presente en pacientes con metástasis ósea únicamente.
10. El paciente debe tener un sitio del tumor de fácil acceso para la biopsia, evitando la biopsia ósea cuando sea posible. Los pacientes deben haber aceptado realizar biopsias antes del tratamiento, durante el tratamiento y al final del tratamiento.
11. El paciente debe tener una reserva de médula ósea y una función de órganos adecuadas, según los datos del laboratorio local dentro de los 14 días anteriores al ciclo 1, día 1, definido según el protocolo.

12. Las pacientes en edad fértil o fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección (prueba de suero dentro de las 24 horas anteriores a C1D1 o prueba de orina dentro de las 72 horas posteriores a C1D1) y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y hasta el final del tratamiento y durante al menos 8 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los siguientes métodos anticonceptivos se consideran muy eficaces:

    1. Dispositivo intrauterino (DIU)
    2. Oclusión tubárica bilateral
    3. Pareja vasectomizada
    4. Abstinencia sexual completa definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante y hasta el final del tratamiento y durante al menos 8 meses para las mujeres después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia periódica no es un método anticonceptivo aceptable
13. Las pacientes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 8 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
14. Los pacientes masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales, o deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz al momento de la inscripción, durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Los pacientes masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir del momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 5 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
16. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y el procedimiento del estudio según el protocolo.
17. El paciente debe estar afiliado a un sistema de seguridad social o ser beneficiario del mismo.

Criterio de exclusión:

Los siguientes criterios de exclusión son aplicables a todos los módulos. Se excluirán los pacientes que presenten alguno de ellos:

1. Paciente con cáncer de mama susceptible de resección o radioterapia con intención curativa
2. Paciente con antecedentes de EPI (incluidas fibrosis pulmonar o neumonitis por radiación), tiene EPI actual o se sospecha que tiene EPI según lo evaluado mediante imágenes durante la evaluación.

3. Paciente con compromiso pulmonar clínicamente grave (según la evaluación del investigador) como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras:

   1. Cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural) O
   2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis) O
   3. Neumonectomía previa
4. Paciente que recibe corticosteroides sistémicos crónicos en dosis >10 mg/día de prednisona o actividad antiinflamatoria equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del Ciclo 1, Día 1. Los pacientes que requieran el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides pueden ser incluido en el estudio
5. Paciente con evidencia de alguna enfermedad leptomeníngea.
6. Paciente con enfermedad corneal clínicamente significativa.
7. Paciente con cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej. diátesis hemorrágicas activas, infección activa o enfermedad psiquiátrica) que en opinión del investigador hace indeseable que el paciente participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo. No es necesario realizar pruebas de detección de enfermedades crónicas para ser elegible.
8. Evidencia de compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, definidas como clínicamente activas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Se pueden incluir en el estudio pacientes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas o tratadas que sean asintomáticos (es decir, sin signos o síntomas neurológicos y que no requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos). Los pacientes deben tener un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1.

9. Período de lavado inadecuado antes del Ciclo 1 Día 1, definido como:

   1. Radioterapia cerebral total o radioterapia cerebral estereotáxica <14 días
   2. Tratamiento previo con T-DXd < 28 días
   3. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros fármacos anticancerígenos de un régimen de tratamiento del cáncer previo o de un estudio clínico <14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
   4. Terapia endocrina <21 días
   5. Anticuerpos monoclonales <28 días, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI)
   6. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) <28 días
   7. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con campo amplio de radiación <28 días o radioterapia paliativa <14 días
   8. Vacunación con virus vivos <28 días
10. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER3

11. Pacientes con toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a grado ≤1 o al valor inicial, según lo definido por los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0. Los pacientes con toxicidades crónicas de Grado 2 (definidas como ningún empeoramiento a Grado >2 durante al menos 3 meses antes de la inscripción y tratados con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionados con una terapia anticancerígena previa, que comprende lo siguiente, pueden inscribirse en el discreción del Investigador:

    • Neuropatía inducida por quimioterapia
    • Fatiga

    • Toxicidad residual de un tratamiento inmunooncológico previo: endocrinopatías de grado 1 o 2, siempre que estén clínicamente estables y reciban terapia de reemplazo hormonal cuando corresponda, que puede incluir:

      1. Hipotiroidismo/hipertiroidismo
      2. diabetes tipo I
      3. hiperglucemia
      4. Suprarrenal insuficiente
      5. Adrenalitis
      6. Hipopigmentación de la piel (vitíligo)
12. Tiene hipersensibilidad conocida a los fármacos o a los ingredientes inactivos de HER3-DXd y/o T-DXd.
13. Paciente con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales o inhibidores de PARP.
14. Tiene cualquier neoplasia maligna que no sea localmente avanzada o ABC dentro de los 3 años anteriores al día 1 del ciclo 1, excepto cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado o enfermedad in situ tratada curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente.

15. Trastorno cardiovascular significativo o no controlado documentado antes del Día 1 del Ciclo 1, que incluye:

    1. Intervalo QT corregido >450 ms según la fórmula de Fridericia (QTcF) basado en ECG de 12 derivaciones por triplicado, con aproximadamente 1 minuto de diferencia
    2. FEVI <45 % mediante ECO, MUGA o resonancia magnética cardíaca si está clínicamente indicado según el investigador o el cardiólogo consultor
    3. Presión arterial sistólica en reposo >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg
    4. Infarto de miocardio en 6 meses.
    5. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase NYHA de III a IV)
    6. Angina de pecho no controlada en 6 meses
    7. Arritmia cardíaca no controlada con tratamiento antiarrítmico en curso
    8. Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado, o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
    9. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes.
    10. El paciente tiene bradicardia de menos de 50 lpm (según lo determinado por la lectura central) a menos que el sujeto tenga un marcapasos.
    11. Historia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado. Los candidatos con antecedentes de bloqueo cardíaco pueden ser elegibles si actualmente tienen marcapasos y no tienen antecedentes de desmayos o arritmia clínicamente relevante con marcapasos.
    12. Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica en un plazo de 6 meses
    13. Bloqueo completo de rama izquierda

16. Infección activa por hepatitis B y/o hepatitis C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral activa dentro de los 28 días posteriores al ciclo 1, día 1. Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta son elegibles si:

    1. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) positivo; O
    2. Se ha documentado que la carga viral de HBsAg positiva y de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es ≤ 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con transaminasas normales (en ausencia de metástasis hepática). ); O
    3. Se ha documentado que la carga viral del ADN del VHB y HBsAg positivo es ≤2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con metástasis hepática y transaminasas anormales AST/ALT <3 LSN Para pacientes con HBsAg positivo, si se detecta una función hepática anormal durante el tratamiento con el fármaco del estudio, se debe analizar la carga viral para descartar una reactivación.

    Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis C serán elegibles para la inscripción solo si se documenta que la carga viral, según los estándares locales de detección, está por debajo del nivel de detección en ausencia de terapia antiviral durante las 12 semanas anteriores (es decir, respuesta viral sostenida según la etiqueta local del producto, pero no menos de 12 semanas, lo que sea más largo)

17. Paciente mujer que está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio.
18. Tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada. Se requieren todos los siguientes criterios para definir una infección por VIH que está bien controlada: carga viral de ácido ribonucleico (ARN) indetectable, recuentos/niveles de CD4+ > 350 células/μL, sin antecedentes de infección oportunista que defina el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses y estable durante al menos 3 semanas con los mismos medicamentos retrovirales contra el VIH. Si una infección por VIH cumple con los criterios anteriores, la carga de ARN viral y el recuento de células CD4+ del paciente deben controlarse según el estándar de atención local (p. ej., cada 3 meses). Los pacientes con una infección por VIH bien controlada solo podrán inscribirse en la Parte 2 (expansión de dosis) del estudio.
19. Enfermedad, afección médica, historial quirúrgico, hallazgo físico o anomalía de laboratorio clínicamente relevante, previa o en curso, que, a juicio del investigador, podría afectar la seguridad del paciente; alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio; o confundir la evaluación de los resultados del estudio
20. Mayor de edad bajo protección jurídica: tutela, curaduría o protección jurídica; o paciente privado de su libertad por decisión judicial o administrativa; o paciente incapaz de dar su consentimiento, o paciente bajo atención psiquiátrica

21. Participación en otro ensayo clínico que evalúe un fármaco experimental durante las últimas 4 semanas (excepto investigación no intervencionista) Criterios de exclusión específicos para cada módulo

    Módulo 0:

    No existen criterios de exclusión específicos para el módulo 0 (monoterapia con HER3-DXd). Módulo 1 (olaparib)

22. Historia de hipersensibilidad a los excipientes de olaparib.

23. Período de lavado inadecuado antes del Ciclo 1 Día 1, definido como:

    1. Inhibidores potentes de CYP3A < 1 semana
    2. Inductores de CYP3A para olaparib y fenobarbital < 5 semanas y para cualquier otro fármaco < 3 semanas