Modulair dosis-uitbreidingsonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van HER3-DXd-monotherapie en combinaties te onderzoeken bij patiënten met inoperabele gevorderde borstkanker (ABC) na progressie op T-DXd (ICARUSBREAST02)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met T-DXd en ziekteprogressie vertonen tijdens de behandeling met T-DXd of binnen 2 maanden na onderbreking/stopzetting van T-DXd om welke reden dan ook, zonder dat zij de laatste behandelingslijn hoeven te zijn. Patiënten die na T-DXd en vóór deelname aan het onderzoek andere behandellijnen hebben gekregen, zijn beperkt tot 10 patiënten per cohort.
2. Patiënten met HER2-positieve tumoren moeten eerder zijn behandeld met trastuzumab en taxanen. Mogelijk zijn zij eerder behandeld met T-DM1 en pertuzumab.

3. Patiënten met HER2-lage tumoren moeten behandeld zijn met taxanen. Patiënten met HR-positieve tumoren moeten ET- en CDK4/6-remmers hebben gekregen (patiënten kunnen eerder zijn behandeld met sacituzumab govitecan). Als een patiënt een tumor heeft die voorheen HER2-pos was en HER2-laag werd, zal hij/zij worden opgenomen in cohort 2 en voldoen aan de inclusiecriteria voor HER2-lage tumoren.

   Als een patiënt een tumor heeft die voorheen HR-pos was en HR-neg werd, is voorafgaande behandeling met CDK4/6-remmers niet verplicht.

4. Patiënten met kiembaanpathogene BRCA1/2-mutaties en HER2-positieve of HER2-lage borstkanker komen in aanmerking voor het onderzoek, maar moeten eerder zijn behandeld met een PARP-remmer (olaparib of talazoparib)
5. Vrouwelijke of mannelijke patiënt ≥18 jaar oud op de dag van de ICF-ondertekening
6. Patiënt met een histologisch bevestigde diagnose van borstkanker met inoperabele locoregionale of gemetastaseerde ziekte
7. De patiënt moet op het moment van screening een ECOG PS ≤1 hebben
8. Patiënten moeten HER2-pos (IHC 3+ of IHC2+/ISH positief) of HER-2 lage (IHC2+/ISH negatief of IHC 1+) tumoren hebben met welke HR-status dan ook, op enig moment vóór blootstelling aan T-DXd
9. De patiënt moet ten minste één radiologisch meetbare laesie hebben (anders dan de biopsieplaats) volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) V1.1. Er moet ten minste één overwegend lytische of gemengde lytisch-blastische botlaesie met een identificeerbare component van zacht weefsel die kan worden geëvalueerd door computertomografie (CT)/Magnetic Resonance Imaging (MRI) aanwezig zijn bij patiënten met uitsluitend botmetastasen
10. De patiënt moet een tumorplaats hebben die gemakkelijk toegankelijk is voor biopsie, waarbij botbiopsie indien mogelijk wordt vermeden. Patiënten moeten akkoord zijn gegaan met het uitvoeren van biopsieën vóór de behandeling, tijdens de behandeling en aan het einde van de behandeling
11. De patiënt moet voldoende beenmergreserve en orgaanfunctie hebben, gebaseerd op lokale laboratoriumgegevens binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, gedefinieerd volgens het protocol

12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden of zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan (serumtest binnen 24 uur vóór C1D1 of urinetest binnen 72 uur na C1D1) en moeten en moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens en tot het einde van de behandeling en gedurende ten minste 8 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. De volgende anticonceptiemethoden worden als zeer effectief beschouwd:

    1. Spiraaltje (spiraaltje)
    2. Bilaterale occlusie van de tuba
    3. Gevasectomiseerde partner
    4. Volledige seksuele onthouding gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens en tot het einde van de behandeling en gedurende ten minste 8 maanden voor vrouwen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Periodieke onthouding is geen aanvaardbare anticonceptiemethode
13. Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van screening en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 8 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of heteroseksuele gemeenschap onthouden, of moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptie te gebruiken bij inschrijving, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
15. Mannelijke patiënten mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet de studiebezoeken en de procedure volgens het protocol kunnen en willen naleven
17. De patiënt moet aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of er een begunstigde van zijn

Uitsluitingscriteria:

De volgende uitsluitingscriteria zijn van toepassing op alle modules. Patiënten worden uitgesloten als zij een van deze voorleggen:

1. Patiënt met een borstkanker die vatbaar is voor resectie of bestraling met curatieve intentie
2. Patiënt met een voorgeschiedenis van ILD (inclusief longfibrose of stralingspneumonitis), heeft huidige ILD, of wordt ervan verdacht ILD te hebben, zoals beoordeeld door beeldvorming tijdens screening

3. Patiënt met een klinisch ernstig longprobleem (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), restrictieve longziekte, pleurale effusie) OF
   2. Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte met longbetrokkenheid (bijv. reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose) OF
   3. Eerdere pneumonectomie
4. Patiënt die chronische systemische corticosteroïden krijgt met een dosering van >10 mg/dag prednison of een gelijkwaardige ontstekingsremmende werking of enige vorm van immunosuppressieve therapie voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Patiënten die het gebruik van bronchodilatatoren, inhalatie- of plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, kunnen opgenomen in de studie
5. Patiënt met tekenen van een leptomeningeale ziekte
6. Patiënt met klinisch significante hoornvliesziekte
7. Patiënt met enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. actieve bloedingsdiatheses, actieve infectie of psychiatrische ziekte) die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist om in aanmerking te komen
8. Bewijs van compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, gedefinieerd als klinisch actief en symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Patiënten met klinisch inactieve of behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn (dat wil zeggen zonder neurologische tekenen of symptomen en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben) kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten moeten een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

9. Ontoereikende wash-outperiode voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, gedefinieerd als:

   1. Radiotherapie van de hele hersenen of stereotactische radiotherapie van de hersenen <14 dagen
   2. Eerdere behandeling met T-DXd < 28 dagen
   3. Elke cytotoxische chemotherapie, onderzoeksagentia of andere geneesmiddelen tegen kanker uit een eerder kankerbehandelingsregime of klinisch onderzoek <14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is
   4. Endocriene therapie <21 dagen
   5. Monoklonale antilichamen <28 dagen inclusief immuuncheckpointremmers (ICI's)
   6. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) <28 dagen
   7. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld <28 dagen of palliatieve bestralingstherapie <14 dagen
   8. Levende virusvaccinatie <28 dagen
10. Voorafgaande behandeling met een anti-HER3-antilichaam

11. Patiënten met onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤1 of baseline, zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0. Patiënten met chronische graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering naar graad >2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan opname en behandeld met een standaardzorgbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere antikankertherapie, bestaande uit de volgende, kunnen worden ingeschreven bij het oordeel van de onderzoeker:

    • Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
    • Vermoeidheid

    • Resterende toxiciteiten van eerdere immuno-oncologische behandeling: Graad 1 of Graad 2 endocrinopathieën, op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn en, indien van toepassing, hormoonsubstitutietherapie krijgen, waaronder mogelijk:

      1. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie
      2. Type I-diabetes
      3. Hyperglykemie
      4. Bijnier onvoldoende
      5. Bijnierontsteking
      6. Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)
12. Heeft een bekende overgevoeligheid voor de geneesmiddelen of de inactieve ingrediënten van HER3-DXd en/of T-DXd
13. Patiënt met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen of PARP-remmers
14. Heeft een andere maligniteit dan lokaal gevorderd of ABC binnen de 3 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, behalve adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker of curatief behandelde in-situ ziekte of andere curatief behandelde solide tumoren

15. Gedocumenteerde ongecontroleerde of significante cardiovasculaire stoornis vóór cyclus 1, dag 1, waaronder:

    1. Gecorrigeerd QT-interval >450 ms volgens de formule van Fridericia (QTcF) op basis van drievoudige ECG's met 12 afleidingen, met een tussenpoos van ongeveer 1 minuut
    2. LVEF <45% door ECHO of MUGA of cardiale MRI indien klinisch geïndiceerd volgens de onderzoeker of raadplegende cardioloog
    3. Systolische bloeddruk in rust >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg
    4. Myocardinfarct binnen 6 maanden
    5. Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA-klasse van III tot IV)
    6. Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden
    7. Hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door voortdurende anti-aritmische behandeling
    8. Gediagnosticeerd of vermoed lang QT-syndroom, of bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
    9. Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
    10. Patiënt heeft bradycardie van minder dan 50 bpm (zoals bepaald door centrale meting), tenzij de patiënt een pacemaker heeft
    11. Geschiedenis van een tweede- of derdegraads hartblok. Kandidaten met een voorgeschiedenis van hartblokkade kunnen in aanmerking komen als ze momenteel pacemakers hebben en geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmie met pacemakers
    12. Coronaire/perifere arterie-bypasstransplantatie binnen 6 maanden
    13. Compleet linkerbundeltakblok

16. Actieve hepatitis B- en/of hepatitis C-infectie, zoals patiënten met serologisch bewijs van een actieve virale infectie binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1. Patiënten met een eerdere of verdwenen infectie met het hepatitis B-virus (HBV) komen in aanmerking als:

    1. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) positief; OF
    2. Er is gedocumenteerd dat de HBsAg-positieve en HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) virale lading ≤ 2000 IE/ml bedraagt ​​bij afwezigheid van antivirale therapie en gedurende de voorgaande 12 weken voorafgaand aan de evaluatie van de virale lading met normale transaminasen (bij afwezigheid van levermetastasen). ); OF
    3. Er is gedocumenteerd dat de HBsAg-positieve en HBV-DNA-virale last ≤2000 IE/ml bedraagt ​​bij afwezigheid van antivirale therapie en gedurende de voorafgaande 12 weken voorafgaand aan de beoordeling van de virale last met levermetastasen en abnormale transaminasen ASAT/ALT <3 ULN Voor patiënten Als bij HBsAg-positief een abnormale leverfunctie wordt gedetecteerd tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, moet de virale belasting worden getest om reactivatie uit te sluiten.

    Patiënten met een voorgeschiedenis van een hepatitis C-infectie komen alleen in aanmerking voor inschrijving als is gedocumenteerd dat de virale last volgens de lokale detectiestandaarden lager is dan het detectieniveau bij afwezigheid van antivirale therapie gedurende de voorgaande 12 weken (dat wil zeggen: aanhoudende virale respons volgens het lokale productlabel, maar niet minder dan 12 weken, afhankelijk van wat langer is)

17. Vrouwelijke patiënt die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens het onderzoek
18. Heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die niet goed onder controle is. Alle volgende criteria zijn vereist om een ​​HIV-infectie te definiëren die goed onder controle is: niet-detecteerbare hoeveelheid viraal ribonucleïnezuur (RNA), CD4+-aantallen/niveaus van >350 cellen/μl, geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infectie binnen de afgelopen 12 maanden, en stabiel gedurende ten minste 3 weken met dezelfde anti-HIV retrovirale medicijnen. Als een HIV-infectie aan de bovenstaande criteria voldoet, moeten de virale RNA-lading en het aantal CD4+-cellen van de patiënt worden gecontroleerd volgens de lokale zorgstandaard (bijvoorbeeld elke 3 maanden). Patiënten met een goed gecontroleerde HIV-infectie mogen alleen deelnemen aan Deel 2 (dosisuitbreiding) van het onderzoek.
19. Eerdere of aanhoudende klinisch relevante ziekte, medische aandoening, chirurgische voorgeschiedenis, fysieke bevinding of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden; de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel veranderen; of de beoordeling van studieresultaten verwarren
20. Volwassene onder wettelijke bescherming: voogdij, curatorschap of wettelijke bescherming; of een patiënt die door een rechterlijke of administratieve beslissing van zijn/haar vrijheid is beroofd; of patiënt die niet in staat is zijn/haar toestemming te geven, of patiënt onder psychiatrische zorg

21. Deelname aan een andere klinische studie waarin een experimenteel medicijn wordt geëvalueerd gedurende de afgelopen 4 weken (behalve niet-interventioneel onderzoek) Specifieke uitsluitingscriteria voor elke module

    Module 0:

    Er zijn geen specifieke uitsluitingscriteria voor module 0 (HER3-DXd monotherapie). Module 1 (olaparib)

22. Geschiedenis van overgevoeligheid voor hulpstoffen van olaparib

23. Ontoereikende wash-outperiode voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, gedefinieerd als:

    1. Sterke CYP3A-remmers < 1 week
    2. CYP3A-inductoren voor olaparib en fenobarbital < 5 weken en voor elk ander geneesmiddel < 3 weken