Étude modulaire d'extension de dose pour explorer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale de HER3-DXd en monothérapie et en association chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (ABC) inopérable après progression sous T-DXd (ICARUSBREAST02)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur par T-DXd et avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement par T-DXd ou dans les 2 mois suivant l'interruption/l'arrêt de T-DXd pour quelque raison que ce soit, sans qu'il soit nécessaire d'être la dernière ligne de traitement. Les patients qui ont reçu d'autres lignes de traitement après T-DXd et avant l'entrée à l'étude sont plafonnés à 10 patients pour chaque cohorte.
2. Les patients atteints de tumeurs HER2-positives doivent avoir reçu un traitement préalable par trastuzumab et taxanes. Ils peuvent avoir reçu un traitement antérieur par T-DM1 et pertuzumab.

3. Les patients atteints de tumeurs HER2-low doivent avoir été traités avec des taxanes. Les patients présentant des tumeurs HR-positives doivent avoir reçu des inhibiteurs d'ET et de CDK4/6 (les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement par sacituzumab govitecan). Si un patient a une tumeur qui était auparavant HER2-pos et est devenue HER2-low, il/elle sera inclus. dans la cohorte 2 et répondent aux critères d'inclusion pour les tumeurs HER2-low.

   Si un patient a une tumeur qui était auparavant HR-pos et qui est devenue HR-neg, un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 n'est pas obligatoire.

4. Les patientes présentant des mutations germinales pathogènes BRCA1/2 et un cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible sont éligibles à l'étude mais doivent avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de PARP (olaparib ou talazoparib).
5. Patiente ou patient âgé de ≥ 18 ans au jour de la signature ICF
6. Patiente ayant un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein avec maladie locorégionale ou métastatique non résécable
7. Le patient doit avoir un ECOG PS ≤ 1 au moment du dépistage
8. Les patients doivent avoir des tumeurs HER2-pos (IHC 3+ ou IHC2+/ISH positif) ou HER-2 faible (IHC2+/ISH négatif ou IHC 1+) avec n'importe quel statut HR, à tout moment avant l'exposition au T-DXd.
9. Le patient doit avoir au moins une lésion radiologiquement mesurable (différente du site de biopsie) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) Critères V1.1. Au moins une lésion osseuse à prédominance lytique ou mixte lytique-blastique avec une composante identifiable des tissus mous qui peut être évaluée par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être présente chez les patients présentant uniquement des métastases osseuses.
10. Le patient doit avoir un site tumoral facilement accessible pour la biopsie, en évitant autant que possible la biopsie osseuse. Les patients doivent avoir accepté de réaliser des biopsies avant, pendant et en fin de traitement.
11. Le patient doit disposer d'une réserve de moelle osseuse et d'une fonction d'organe adéquates, sur la base des données de laboratoire local dans les 14 jours précédant le cycle 1, jour 1, défini selon le protocole.

12. Les patientes en âge de procréer/procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage (test sérique dans les 24 heures précédant le C1D1 ou test d'urine dans les 72 heures suivant le C1D1) et doivent et doivent accepter d'utiliser une forme de contraception très efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et jusqu'à la fin du traitement et pendant au moins 8 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception suivantes sont considérées comme très efficaces :

    1. Dispositif intra-utérin (DIU)
    2. Occlusion tubaire bilatérale
    3. Partenaire vasectomisé
    4. Abstinence sexuelle complète définie comme s'abstenir de tout rapport hétérosexuel pendant et jusqu'à la fin du traitement et pendant au moins 8 mois pour les femmes après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence périodique n'est pas une méthode de contraception acceptable
13. Les patientes ne doivent pas donner ni récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 8 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
14. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent s'abstenir de tout rapport hétérosexuel, ou doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive très efficace lors de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Les patients de sexe masculin ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant au moins 5 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
16. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et à la procédure conformément au protocole.
17. Le patient doit être affilié à un système de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci.

Critère d'exclusion:

Les critères d'exclusion suivants sont applicables à tous les modules. Les patients seront exclus s'ils présentent l'un d'entre eux :

1. Patiente atteinte d'un cancer du sein pouvant bénéficier d'une résection ou d'une radiothérapie à visée curative
2. Patient ayant des antécédents d'ILD (y compris une fibrose pulmonaire ou une pneumopathie radique), souffrant d'une ILD actuelle ou suspecté d'avoir une ILD, comme évalué par imagerie lors du dépistage.

3. Patient présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère (basée sur l'évaluation de l'investigateur) résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, notamment :

   1. Tout trouble pulmonaire sous-jacent (p. ex., embolie pulmonaire, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) grave, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural) OU
   2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose) OU
   3. Pneumonectomie antérieure
4. Patient recevant des corticostéroïdes systémiques chroniques dosés à > 10 mg/jour de prednisone ou une activité anti-inflammatoire équivalente ou toute forme de traitement immunosuppresseur avant le cycle 1, jour 1. Les patients qui nécessitent l'utilisation de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou topiques ou d'injections locales de stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude
5. Patient présentant des signes de maladie leptoméningée
6. Patient présentant une maladie cornéenne cliniquement significative
7. Patient présentant des signes de maladies systémiques graves ou incontrôlées (par ex. diathèses hémorragiques actives, infection active ou maladie psychiatrique) qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui mettrait en péril le respect du protocole. Le dépistage des maladies chroniques n’est pas requis pour l’éligibilité
8. Preuve de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales, définies comme étant cliniquement actives et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées qui sont asymptomatiques (c'est-à-dire sans signes ou symptômes neurologiques et ne nécessitent pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent avoir un état neurologique stable depuis au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1

9. Période de sevrage inadéquate avant le cycle 1, jour 1, définie comme :

   1. Radiothérapie du cerveau entier ou radiothérapie cérébrale stéréotaxique <14 jours
   2. Traitement antérieur par T-DXd < 28 jours
   3. Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autres médicaments anticancéreux issus d'un schéma thérapeutique antérieur contre le cancer ou d'une étude clinique < 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
   4. Thérapie endocrinienne <21 jours
   5. Anticorps monoclonaux < 28 jours, y compris les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI)
   6. Chirurgie majeure (hors mise en place d'un accès vasculaire) < 28 jours
   7. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement < 28 jours ou radiothérapie palliative < 14 jours
   8. Vaccination virale vivante <28 jours
10. Traitement préalable par un anticorps anti-HER3

11. Patients présentant des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base, tel que défini par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 5.0. Patients présentant des toxicités chroniques de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l'inscription et gérées avec un traitement de soins standard) que l'investigateur juge lié à un traitement anticancéreux antérieur, comprenant les éléments suivants, peuvent être inscrits au discrétion de l’enquêteur :

    • Neuropathie induite par la chimiothérapie
    • Fatigue

    • Toxicités résiduelles d'un traitement immuno-oncologique antérieur : Endocrinopathies de grade 1 ou 2 à condition qu'elles soient cliniquement stables et qu'elles reçoivent un traitement hormonal substitutif le cas échéant, qui peut inclure :

      1. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie
      2. Diabète de type I
      3. Hyperglycémie
      4. Insuffisance surrénalienne
      5. Adrénalite
      6. Hypopigmentation cutanée (vitiligo)
12. Présente une hypersensibilité connue aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs de HER3-DXd et/ou T-DXd
13. Patient ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de PARP
14. Présente une tumeur maligne autre qu'un cancer localement avancé ou ABC dans les 3 ans précédant le jour 1 du cycle 1, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué ou d'une maladie in situ traitée de manière curative ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative

15. Trouble cardiovasculaire incontrôlé ou important documenté avant le cycle 1, jour 1, notamment :

    1. Intervalle QT corrigé > 450 ms selon la formule de Fridericia (QTcF) basée sur des ECG triples à 12 dérivations, espacés d'environ 1 minute
    2. FEVG <45 % par ECHO ou MUGA ou IRM cardiaque si cliniquement indiqué selon l'investigateur ou le cardiologue consultant
    3. Tension artérielle systolique au repos > 140 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 mmHg
    4. Infarctus du myocarde dans les 6 mois
    5. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA de III à IV)
    6. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois
    7. Arythmie cardiaque non contrôlée par un traitement antiarythmique continu
    8. Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté, ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
    9. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, telles qu'une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire ou une torsade de pointes
    10. Le patient présente une bradycardie inférieure à 50 bpm (telle que déterminée par la lecture centrale), sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque.
    11. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré. Les candidats ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être éligibles s'ils portent actuellement un stimulateur cardiaque et n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmie cliniquement pertinente avec un stimulateur cardiaque.
    12. Pontage aortocoronarien/périphérique dans les 6 mois
    13. Bloc de branche gauche complet

16. Infection active par l'hépatite B et/ou l'hépatite C, comme celles présentant des signes sérologiques d'infection virale active dans les 28 jours suivant le cycle 1, jour 1. Les patients ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles si :

    1. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif et anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) positif ; OU
    2. La charge virale AgHBs positive et la charge virale en acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB sont documentées comme étant ≤ 2 000 UI/mL en l'absence de traitement antiviral et au cours des 12 semaines précédant l'évaluation de la charge virale avec des transaminases normales (en l'absence de métastases hépatiques). ); OU
    3. La charge virale AgHBs positive et l'ADN du VHB sont documentées comme étant ≤ 2 000 UI/mL en l'absence de traitement antiviral et au cours des 12 semaines précédant l'évaluation de la charge virale avec métastases hépatiques et transaminases anormales AST/ALT < 3 LSN Pour les patients avec l'AgHBs positif, si une fonction hépatique anormale est détectée pendant le traitement médicamenteux à l'étude, la charge virale doit être testée pour exclure une réactivation.

    Les patients ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C ne seront éligibles à l'inscription que si la charge virale, selon les normes locales de détection, est documentée comme étant inférieure au niveau de détection en l'absence de traitement antiviral au cours des 12 semaines précédentes (c.-à-d. réponse virale soutenue selon l'étiquette locale du produit, mais pas moins de 12 semaines, selon la période la plus longue)

17. Patiente enceinte ou qui allaite ou qui a l'intention de devenir enceinte pendant l'étude
18. A une infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont requis pour définir une infection par le VIH bien contrôlée : charge d'acide ribonucléique viral (ARN) indétectable, nombre de CD4+/niveaux > 350 cellules/μL, aucun antécédent de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) définissant une infection opportuniste au sein de l'organisme. au cours des 12 derniers mois et stable depuis au moins 3 semaines sous les mêmes médicaments rétroviraux anti-VIH. Si une infection par le VIH répond aux critères ci-dessus, la charge d'ARN viral et le nombre de cellules CD4+ du patient doivent être surveillés conformément aux normes de soins locales (par exemple, tous les 3 mois). Les patients présentant une infection par le VIH bien contrôlée ne peuvent être inscrits que dans la partie 2 (extension de dose) de l'étude.
19. Maladie, état de santé, antécédents chirurgicaux, résultats physiques ou anomalie de laboratoire cliniquement pertinente, antérieure ou en cours, qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait affecter la sécurité du patient ; modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude ; ou confondre l'évaluation des résultats de l'étude
20. Majeur sous protection légale : tutelle, curatelle ou protection légale ; ou patient privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ; ou patient incapable de donner son consentement, ou patient sous soins psychiatriques

21. Participation à un autre essai clinique évaluant un médicament expérimental au cours des 4 dernières semaines (sauf recherche non interventionnelle) Critères d'exclusion spécifiques à chaque module

    Module 0 :

    Il n'y a pas de critères d'exclusion spécifiques pour le module 0 (HER3-DXd en monothérapie). Module 1 (olaparib)

22. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients de l'olaparib

23. Période de sevrage inadéquate avant le cycle 1, jour 1, définie comme :

    1. Inhibiteurs puissants du CYP3A < 1 semaine
    2. Inducteurs du CYP3A pour l'olaparib et le phénobarbital < 5 semaines et pour tout autre médicament < 3 semaines