Modulaarinen annoslaajennustutkimus HER3-DXd-monoterapian ja sen yhdistelmien turvallisuuden, siedettävyyden ja kasvaimia estävän vaikutuksen tutkimiseksi potilailla, joilla on leikkauskelvoton pitkälle edennyt rintasyöpä (ABC) T-DXd:n etenemisen jälkeen (ICARUSBREAST02)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa T-DXd-hoitoa ja heillä on ollut taudin eteneminen T-DXd-hoidon aikana tai 2 kuukauden sisällä T-DXd-hoidon keskeytyksestä/keskeytyksestä mistä tahansa syystä ilman, että heidän tarvitse olla viimeinen hoitolinja. Potilaiden, jotka ovat saaneet muita hoitomuotoja T-DXd:n jälkeen ja ennen tutkimukseen tuloa, enimmäismäärä on 10 potilasta kustakin kohortista.
2. Potilaiden, joilla on HER2-positiivisia kasvaimia, on oltava aiemmin hoidettu trastutsumabilla ja taksaaneilla. He ovat saattaneet saada aikaisempaa hoitoa T-DM1:llä ja pertutsumabilla.

3. Potilaita, joilla on matala HER2-kasvain, on täytynyt hoitaa taksaaneilla. Potilaiden, joilla on HR-positiivisia kasvaimia, on täytynyt saada ET- ja CDK4/6-estäjiä (potilaat ovat saattaneet saada aiemmin sacituzumab govitecan -hoitoa). Jos potilaalla on kasvain, joka oli aiemmin HER2-pos ja josta on tullut HER2-matala, hänet otetaan mukaan. kohortissa 2 ja täyttävät sisällyttämiskriteerit matalan HER2:n kasvaimille.

   Jos potilaalla on kasvain, joka oli aiemmin HR-pos ja josta tuli HR-neg, aikaisempi hoito CDK4/6-estäjillä ei ole pakollista.

4. Potilaat, joilla on ituradan patogeeniset BRCA1/2-mutaatiot ja HER2-positiivinen tai HER2-matala rintasyöpä, ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, mutta heidän on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa PARP-estäjällä (olaparib tai talatsoparibi).
5. Nais- tai miespotilas, jonka ikä on ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoituspäivänä
6. Potilas, jolla on histologisesti vahvistettu rintasyöpädiagnoosi, johon liittyy ei-leikkausalueellinen tai metastaattinen sairaus
7. Potilaalla on oltava ECOG PS ≤1 seulonnan aikana
8. Potilailla on oltava HER2-pos (IHC 3+ tai IHC2+/ISH positiivinen) tai HER-2 matala (IHC2+/ISH negatiivinen tai IHC 1+) kasvaimia, joilla on mikä tahansa HR-status, milloin tahansa ennen T-DXd-altistusta
9. Potilaalla on oltava vähintään yksi radiologisesti mitattavissa oleva leesio (eri kuin biopsiakohdassa) vasteen arviointikriteerien mukaisesti kiinteiden kasvaimien (RECIST) V1.1 kriteerien mukaisesti. Vähintään yksi pääasiassa lyyttinen tai sekoitettu lyyttinen-blastinen luuleesio, jossa on tunnistettava pehmytkudoskomponentti, joka voidaan arvioida tietokonetomografialla (CT)/magneettiresonanssikuvauksella (MRI) potilailla, joilla on vain luumetastaaseja.
10. Potilaalla on oltava kasvainkohta, josta on helppo päästä koepalalle, välttäen luubiopsiaa mahdollisuuksien mukaan. Potilaiden on täytynyt hyväksyä esihoidon, hoidon jälkeen ja hoidon lopun biopsia
11. Potilaalla on oltava riittävä luuydinvarasto ja elinten toiminta paikallisten laboratoriotietojen perusteella 14 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, protokollan mukaisesti

12. Lisääntymis-/hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnan yhteydessä (seerumitesti 24 tunnin sisällä ennen C1D1:tä tai virtsatesti 72 tunnin sisällä C1D1:stä), ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tai välttämään yhdyntää sen aikana ja hoidon loppuun asti ja vähintään 8 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Seuraavia ehkäisymenetelmiä pidetään erittäin tehokkaina:

    1. Kohdunsisäinen laite (IUD)
    2. Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
    3. Vasektomoitu kumppani
    4. Täydellinen seksuaalinen pidättäytyminen määritellään pidättäytymiseksi heteroseksuaalisesta yhdynnästä hoidon aikana ja sen loppuun asti sekä naisilla vähintään 8 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Säännöllinen raittius ei ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä
13. Naispotilaat eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja seulonnan ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 8 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
14. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän tulee pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä, tai heidän on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ilmoittautumisen yhteydessä, hoitojakson aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
15. Miespotilaat eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
16. Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyä protokollan mukaisesti
17. Potilaan tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai olla sen edunsaaja

Poissulkemiskriteerit:

Seuraavat poissulkemiskriteerit koskevat kaikkia moduuleja. Potilaat suljetaan pois, jos he esittävät yhden heistä:

1. Potilas, jolla on rintasyöpä, jolle voidaan tehdä resektio tai sädehoito parantavassa tarkoituksessa
2. Potilaalla, jolla on aiemmin ollut ILD (mukaan lukien keuhkofibroosi tai säteilykeuhkotulehdus), hänellä on ILD tai hänellä epäillään olevan ILD seulonnan aikana tehdyn kuvantamisen perusteella

3. Potilas, jolla on kliinisesti vakava keuhkovaurio (tutkijan arvion perusteella), joka johtuu toistuvista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio) TAI
   2. Mikä tahansa autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaus, johon liittyy keuhkoja (esim. nivelreuma, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi) TAI
   3. Aikaisempi pneumonectomia
4. Potilas, joka saa kroonisia systeemisiä kortikosteroideja yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa anti-inflammatorista vaikutusta tai mitä tahansa immunosuppressiivista hoitoa ennen syklin 1 päivää 1. Potilaat, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavia, inhaloitavia tai paikallisia steroideja tai paikallisia steroidi-injektioita mukana tutkimuksessa
5. Potilas, jolla on merkkejä leptomeningeaalisesta sairaudesta
6. Potilas, jolla on kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus
7. Potilaalla, jolla on merkkejä vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. aktiivinen verenvuotodiateesi, aktiivinen infektio tai psykiatrinen sairaus), joka tutkijan mielestä tekee potilaan osallistumisesta tutkimukseen epätoivottavaa tai joka vaarantaisi protokollan noudattamisen. Kroonisten sairauksien seulonta ei vaadi kelpoisuutta
8. Todisteet selkäytimen kompressiosta tai metastaaseista aivoissa, jotka määritellään kliinisesti aktiiviseksi ja oireettomaksi tai jotka vaativat kortikosteroidi- tai antikonvulsanttihoitoa niihin liittyvien oireiden hallitsemiseksi. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, joilla on kliinisesti inaktiivisia tai hoidettuja aivometastaaseja, jotka ovat oireettomia (eli joilla ei ole neurologisia merkkejä tai oireita ja jotka eivät tarvitse hoitoa kortikosteroideilla tai antikonvulsantteilla). Potilaiden neurologisen tilan on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen sykliä 1, päivä 1

9. Riittämätön huuhtelujakso ennen sykliä 1 päivää 1, määritelty seuraavasti:

   1. Kokoaivojen sädehoito tai stereotaktinen aivojen sädehoito <14 päivää
   2. Aiempi hoito T-DXd:llä < 28 päivää
   3. Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaineet tai muut syöpälääkkeet aiemmasta syövän hoito-ohjelmasta tai kliinisestä tutkimuksesta <14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan kumpi on pidempi
   4. Endokriininen hoito < 21 päivää
   5. Monoklonaaliset vasta-aineet alle 28 päivää, mukaan lukien immuunitarkastuspisteen estäjät (ICI)
   6. Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) < 28 päivää
   7. Sädehoito yli 30 % luuytimestä tai laajalla säteilykentällä < 28 päivää tai palliatiivista sädehoitoa < 14 päivää
   8. Elävä virusrokote <28 päivää
10. Aiempi hoito anti-HER3-vasta-aineella

11. Potilaat, joilla on aiemmasta syöpähoidosta selvittämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), jotka eivät ole vielä parantuneet asteeseen ≤1 tai lähtötasoon, kuten on määritelty National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -versiossa 5.0. Potilaat, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus (määritelty siten, että potilas ei ole pahentunut asteeseen > 2 vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimusta ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla), jotka tutkija katsoo liittyvän aikaisempaan syöpähoitoon, mukaan lukien seuraavat, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan:

    • Kemoterapian aiheuttama neuropatia
    • Väsymys

    • Aikaisemman immuno-onkologisen hoidon jäännöstoksisuus: Asteen 1 tai asteen 2 endokrinopatiat edellyttäen, että ne ovat kliinisesti stabiileja ja saavat tarvittaessa hormonikorvaushoitoa, joka voi sisältää:

      1. Kilpirauhasen vajaatoiminta / hypertyreoosi
      2. Tyypin I diabetes
      3. Hyperglykemia
      4. Lisämunuaisen vajaatoiminta
      5. Adrenaliitti
      6. Ihon hypopigmentaatio (vitiligo)
12. Hänellä on tunnettu yliherkkyys joko HER3-DXd:n ja/tai T-DXd:n lääkeaineille tai inaktiivisille aineosille
13. Potilas, jolla on ollut vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille tai PARP-estäjille
14. Onko hänellä jokin muu pahanlaatuinen kasvain kuin paikallisesti edennyt tai ABC 3 vuoden aikana ennen syklin 1 päivää 1, lukuun ottamatta riittävästi leikattua ei-melanooma-ihosyöpää tai parantavasti hoidettua in situ -sairautta tai muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia

15. Dokumentoitu hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö ennen sykliä 1 päivää 1, mukaan lukien:

    1. Korjattu QT-aika >450 ms Friderician kaavan (QTcF) mukaan, joka perustuu kolmeen 12-kytkentäiseen EKG:hen, noin 1 minuutin välein
    2. LVEF <45 % joko ECHO:lla tai MUGAlla tai sydämen MRI:llä, jos kliinisesti aiheellista tutkijan tai konsultoivan kardiologin mukaan
    3. Systolinen lepopaine >140 mmHg tai diastolinen verenpaine >90 mmHg
    4. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä
    5. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III-IV)
    6. Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä
    7. Sydämen rytmihäiriö, jota ei saada hallintaan meneillään olevalla rytmihäiriölääkkeellä
    8. Diagnosoitu tai epäilty pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
    9. Aiemmat kliinisesti merkitykselliset kammiorytmihäiriöt, kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsade de pointes
    10. Potilaalla on bradykardia alle 50 lyöntiä minuutissa (määritetty keskuslukemalla), ellei potilaalla ole sydämentahdistinta
    11. Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia. Ehdokkaat, joilla on ollut sydänkatkos, voivat olla kelvollisia, jos heillä on tällä hetkellä sydämentahdistin ja jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkityksellistä rytmihäiriötä sydämentahdistimen kanssa
    12. Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä
    13. Täydellinen vasemman nipun haaralohko

16. Aktiivinen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio, kuten sellaiset, joilla on serologisia todisteita aktiivisesta virusinfektiosta 28 päivän sisällä syklin 1 päivästä 1. Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio (HBV), ovat kelvollisia, jos:

    1. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivinen; TAI
    2. HBsAg-positiivisen ja HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) viruskuorman on dokumentoitu olevan ≤ 2000 IU/ml viruslääkityksen puuttuessa ja edellisten 12 viikon aikana ennen viruskuorman arviointia normaaleilla transaminaaseilla (jos maksametastaasseja ei ole). ); TAI
    3. HBsAg-positiivisen ja HBV-DNA-viruskuorman on dokumentoitu olevan ≤2000 IU/ml viruslääkityksen puuttuessa ja edellisten 12 viikon aikana ennen viruskuormituksen arviointia maksametastaasien ja poikkeavien transaminaasien kanssa AST/ALT <3 ULN Potilaille jos HBsAg-positiivinen, jos poikkeava maksan toiminta havaitaan tutkimuslääkehoidon aikana, viruskuorma tulee testata uudelleenaktivoitumisen poissulkemiseksi.

    Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti C -infektio, voidaan ottaa mukaan vain, jos paikallisten havaitsemisstandardien mukainen viruskuorma on dokumentoituna alle toteamistason, kun viruslääkitystä ei ole annettu edellisten 12 viikon aikana (ts. jatkuva virusvaste paikallisen tuotteen etiketin mukaan, mutta vähintään 12 viikkoa sen mukaan, kumpi on pidempi)

17. Naispotilas, joka on raskaana tai imettää tai aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
18. Hänellä on tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa. Kaikki seuraavat kriteerit vaaditaan hyvin hallitun HIV-infektion määrittelemiseksi: havaitsematon virusribonukleiinihappo (RNA) -määrä, CD4+-määrät/tasot >350 solua/μl, ei historiassa hankittua immuunikatooireyhtymää (AIDS) määrittelevää opportunistista infektiota viimeisten 12 kuukauden aikana ja pysynyt vakaana vähintään 3 viikkoa samoilla anti-HIV-retroviruslääkkeillä. Jos HIV-infektio täyttää yllä olevat kriteerit, potilaan virus-RNA-kuormaa ja CD4+-solujen määrää tulee seurata paikallisen hoitotavan mukaisesti (esim. 3 kuukauden välein). Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva HIV-infektio, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuksen osaan 2 (annoksen laajentaminen).
19. Aiempi tai meneillään oleva kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen tila, leikkaushistoria, fyysinen löydös tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan arvion mukaan vaikuttaa potilaan turvallisuuteen; muuttaa tutkittavan lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä; tai sekoittaa tutkimustulosten arviointia
20. Aikuinen laillisen suojan alainen: holhous, huoltajuus tai oikeusturva; tai potilas, jolta on riistetty vapaus oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksellä; tai potilas, joka ei pysty antamaan suostumustaan, tai potilas psykiatrisessa hoidossa

21. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa arvioidaan kokeellista lääkettä viimeisten 4 viikon aikana (paitsi ei-interventiotutkimus) Erityiset poissulkemiskriteerit kullekin moduulille

    Moduuli 0:

    Moduulille 0 (HER3-DXd-monoterapia) ei ole erityisiä poissulkemiskriteerejä. Moduuli 1 (olaparib)

22. Aiempi yliherkkyys olaparibin apuaineille

23. Riittämätön huuhtelujakso ennen sykliä 1 päivää 1, määritelty seuraavasti:

    1. Vahvat CYP3A:n estäjät < 1 viikko
    2. CYP3A:n indusoijat olaparibille ja fenobarbitaalille < 5 viikkoa ja kaikille muille lääkkeille < 3 viikkoa