Dosexpansion modulär studie för att utforska säkerheten, tolerabiliteten och antitumöraktiviteten hos HER3-DXd monoterapi och kombinationer hos patienter med inoperabel avancerad bröstcancer (ABC) efter progression på T-DXd (ICARUSBREAST02)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha fått tidigare behandling med T-DXd och visat sjukdomsprogression under T-DXd-behandling eller inom 2 månader från T-DXd-avbrott/avbrott av någon anledning, utan att behöva vara den sista behandlingen. Patienter som har fått andra behandlingslinjer efter T-DXd och innan studiestart är begränsat till 10 patienter för varje kohort.
2. Patienter med HER2-positiva tumörer måste ha fått tidigare behandling med trastuzumab och taxaner. De kan ha fått tidigare behandling med T-DM1 och pertuzumab.

3. Patienter med HER2-låga tumörer måste ha behandlats med taxaner. Patienter med HR-positiva tumörer måste ha fått ET- och CDK4/6-hämmare (patienter kan ha fått tidigare behandling med sacituzumab govitecan) Om en patient har en tumör som tidigare var HER2-pos och blev HER2-låg, kommer hon/han att inkluderas i kohort 2 och uppfyller inklusionskriterierna för HER2-låga tumörer.

   Om en patient har en tumör som tidigare var HR-pos och blev HR-neg, är tidigare behandling med CDK4/6-hämmare inte obligatorisk.

4. Patienter med bakteriecellspatogena BRCA1/2-mutationer och HER2-positiv eller HER2-låg bröstcancer är berättigade till studien men måste ha fått en tidigare behandling med PARP-hämmare (olaparib eller talazoparib)
5. Kvinnlig eller manlig patient i åldern ≥18 år på dagen för ICF:s underskrift
6. Patient som har histologiskt bekräftad diagnos av bröstcancer med inoperabel loco regional eller metastaserande sjukdom
7. Patienten måste ha en ECOG PS ≤1 vid tidpunkten för screening
8. Patienter måste ha HER2-pos (IHC 3+ eller IHC2+/ISH positiv) eller HER-2 låg (IHC2+/ISH negativ eller IHC 1+) tumörer med valfri HR-status, när som helst före T-DXd exponering
9. Patienten måste ha minst en radiologiskt mätbar lesion (olikt från biopsistället) enligt kriterierna för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) V1.1. Minst en övervägande lytisk eller blandad lytisk-blastisk benskada med identifierbar mjukdelskomponent som kan utvärderas med datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) måste finnas hos patienter med endast benmetastaser
10. Patienten måste ha ett tumörställe som är lättillgängligt för biopsi, och undvik benbiopsi när det är möjligt. Patienter måste ha accepterat att utföra biopsier för förbehandling, under behandling och i slutet av behandlingen
11. Patienten måste ha tillräcklig benmärgsreserv och organfunktion, baserat på lokala laboratoriedata inom 14 dagar före cykel 1, dag 1, definierad enligt protokollet

12. Kvinnliga patienter i reproduktion/fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening (serumtest inom 24 timmar före C1D1 eller urinprov inom 72 timmar efter C1D1) och måste och måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och till slutet av behandlingen och i minst 8 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Följande preventivmetoder anses vara mycket effektiva:

    1. Intrauterin enhet (IUD)
    2. Bilateral tubal ocklusion
    3. Vasektomerad partner
    4. Fullständig sexuell avhållsamhet definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under och till slutet av behandlingen och i minst 8 månader för kvinnor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Periodisk abstinens är inte en acceptabel preventivmetod
13. Kvinnliga patienter får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 8 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet
14. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste avstå från heterosexuellt samlag, eller måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmedel vid inskrivning, under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
15. Manliga patienter får inte frysa eller donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och under minst 5 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
16. Patienten måste förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret (ICF) innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten ska kunna och vilja följa studiebesök och förfarande enligt protokoll
17. Patienten måste vara ansluten till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av detsamma

Exklusions kriterier:

Följande uteslutningskriterier är tillämpliga för alla moduler. Patienter kommer att uteslutas om de presenterar en av dem:

1. Patient med bröstcancer som är mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt
2. Patient med någon historia av ILD (inklusive lungfibros eller strålningspneumonit), har aktuell ILD, eller misstänks ha ILD som bedömts genom bilddiagnostik under screening

3. Patient med kliniskt allvarliga lungkomprometter (baserat på utredarens bedömning) till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till:

   1. Alla underliggande lungsjukdomar (t.ex. lungemboli, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning) ELLER
   2. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med lungpåverkan (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos) ELLER
   3. Tidigare pneumonektomi
4. Patient som får kroniska systemiska kortikosteroider doserade med >10 mg/dag prednison eller motsvarande antiinflammatorisk aktivitet eller någon form av immunsuppressiv terapi före cykel 1 dag 1. Patienter som behöver använda luftrörsvidgande medel, inhalerade eller topikala steroider eller lokala steroidinjektioner kan vara ingår i studien
5. Patient med tecken på någon leptomeningeal sjukdom
6. Patient med kliniskt signifikant hornhinnesjukdom
7. Patient med tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t. aktiva blödningsdiateser, aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom) som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet. Screening för kroniska tillstånd krävs inte för behörighet
8. Bevis på ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser, definierade som kliniskt aktiva och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Patienter med kliniskt inaktiva eller behandlade hjärnmetastaser som är asymtomatiska (dvs utan neurologiska tecken eller symtom och inte kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel) kan inkluderas i studien. Patienterna måste ha en stabil neurologisk status i minst 2 veckor före cykel 1 dag 1

9. Otillräcklig tvättperiod före cykel 1 dag 1, definierad som:

   1. Helhjärna strålterapi eller stereotaktisk hjärnstrålning <14 dagar
   2. Tidigare behandling med T-DXd < 28 dagar
   3. Eventuell cytotoxisk kemoterapi, prövningsmedel eller andra anticancerläkemedel från en tidigare cancerbehandlingsregim eller klinisk studie <14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre
   4. Endokrin behandling <21 dagar
   5. Monoklonala antikroppar <28 dagar inklusive immunkontrollpunktshämmare (ICI)
   6. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) <28 dagar
   7. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält <28 dagar eller palliativ strålbehandling <14 dagar
   8. Levande virusvaccination <28 dagar
10. Tidigare behandling med en anti-HER3-antikropp

11. Patienter med olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤1 eller baslinje, enligt definitionen av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Patienter med kronisk grad 2-toxicitet (definierad som ingen försämring till grad >2 under minst 3 månader före inskrivningen och som hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare anticancerterapi, innefattande följande, kan inskrivas på utredarens bedömning:

    • Kemoterapi-inducerad neuropati
    • Trötthet

    • Återstående toxicitet från tidigare immunonkologisk behandling: endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 förutsatt att de är kliniskt stabila och får hormonersättningsterapi när det är tillämpligt, vilket kan inkludera:

      1. Hypotyreos/hypertyreos
      2. Typ I diabetes
      3. Hyperglykemi
      4. Adrenal otillräcklig
      5. Binjureinflammation
      6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
12. Har känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstanserna eller de inaktiva ingredienserna i HER3-DXd och/eller T-DXd
13. Patient med en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar eller PARP-hämmare
14. Har någon annan malignitet än lokalt avancerad eller ABC inom 3 år före cykel 1 dag 1, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer eller kurativt behandlad in-situ sjukdom eller andra kurativt behandlade solida tumörer

15. Dokumenterad okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär störning före cykel 1 dag 1, inklusive:

    1. Korrigerat QT-intervall >450 ms enligt Fridericias formel (QTcF) baserat på tre exemplar av 12-avlednings-EKG, med cirka 1 minuts mellanrum
    2. LVEF <45 % av antingen ECHO eller MUGA eller hjärt-MRT om det är kliniskt indicerat enligt utredaren eller konsulterande kardiolog
    3. Vilande systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg
    4. Hjärtinfarkt inom 6 månader
    5. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass från III till IV)
    6. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader
    7. Hjärtarytmi som inte kontrolleras av pågående antiarytmisk behandling
    8. Diagnostiserat eller misstänkt långt QT-syndrom, eller känd familjehistoria av långt QT-syndrom
    9. Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier, såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de Pointes
    10. Patienten har bradykardi på mindre än 50 slag per minut (bestämt genom central avläsning) om inte patienten har en pacemaker
    11. Historik om andra eller tredje gradens hjärtblock. Kandidater med en historia av hjärtblockad kan vara berättigade om de för närvarande har pacemaker och inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevant arytmi med pacemaker
    12. Koronar/perifer artär bypass-transplantation inom 6 månader
    13. Komplett vänster grenblock

16. Aktiv hepatit B- och/eller hepatit C-infektion, såsom de med serologiska bevis på aktiv virusinfektion inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1. Patienter med tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV)-infektion är kvalificerade om:

    1. Hepatit B ytantigen (HBsAg) negativ och hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiv; ELLER
    2. HBsAg-positiv och HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) virusmängd har dokumenterats vara ≤ 2000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av virusbelastningen med normala transaminaser (i frånvaro av levermetastaser) ); ELLER
    3. HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara ≤2000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de senaste 12 veckorna före utvärderingen av virusbelastningen med levermetastaser och onormala transaminaser ASAT/ALAT <3 ULN För patienter med HBsAg-positiv, om onormal leverfunktion upptäcks under studieläkemedelsbehandling, bör virusmängd testas för att utesluta reaktivering.

    Patienter med hepatit C-infektion i anamnesen kommer endast att vara berättigade till inskrivning om virusmängden enligt lokala detektionsstandarder har dokumenterats vara under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 12 veckorna (dvs. bibehållen viral respons enligt den lokala produktetiketten men inte mindre än 12 veckor, beroende på vilket som är längst)

17. Kvinnlig patient som är gravid eller ammar eller avser att bli gravid under studien
18. Har en känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) som inte är väl kontrollerad. Alla följande kriterier krävs för att definiera en HIV-infektion som är väl kontrollerad: odetekterbar viral ribonukleinsyra (RNA) belastning, CD4+-tal/nivåer på >350 celler/μL, ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistisk infektion inom de senaste 12 månaderna och stabil i minst 3 veckor på samma anti-HIV retrovirala läkemedel. Om en HIV-infektion uppfyller ovanstående kriterier, bör patientens virala RNA-mängd och CD4+-cellantal övervakas enligt lokal vårdstandard (t.ex. var tredje månad). Patienter med en välkontrollerad HIV-infektion får endast inkluderas i del 2 (dosexpansion) av studien.
19. Tidigare eller pågående kliniskt relevant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens bedömning, skulle kunna påverka patientens säkerhet; ändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet; eller blanda ihop bedömningen av studieresultat
20. Vuxen under lagligt skydd: förmynderskap, kuratorskap eller rättsligt skydd; eller patient som berövats sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut; eller patient oförmögen att ge sitt samtycke, eller patient under psykiatrisk vård

21. Deltagande i en annan klinisk prövning som utvärderar ett experimentellt läkemedel under de senaste 4 veckorna (förutom icke-interventionell forskning) Specifika uteslutningskriterier för varje modul

    Modul 0:

    Det finns inga specifika uteslutningskriterier för modul 0 (HER3-DXd monoterapi). Modul 1 (olaparib)

22. Tidigare överkänslighet mot hjälpämnen av olaparib

23. Otillräcklig tvättperiod före cykel 1 dag 1, definierad som:

    1. Starka CYP3A-hämmare < 1 vecka
    2. CYP3A-inducerare för olaparib och fenobarbital < 5 veckor och för alla andra läkemedel < 3 veckor