Dózisnövelő moduláris vizsgálat a HER3-DXd monoterápia és kombinációi biztonságosságának, tolerálhatóságának és daganatellenes hatásának feltárására inoperábilis előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegeknél a T-DXd progresszióját követően (ICARUSBREAST02)

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek előzetesen T-DXd kezelésben kell részesülniük, és a betegség progresszióját kell mutatniuk a T-DXd kezelés alatt vagy a T-DXd bármilyen okból történő megszakításától/megszakításától számított 2 hónapon belül, anélkül, hogy az utolsó kezelési vonalat kellett volna végezniük. Azok a betegek, akik a T-DXd után és a vizsgálatba való belépés előtt más típusú kezelésben részesültek, minden csoportban 10 beteg lehet.
2. A HER2-pozitív daganatokban szenvedő betegeknek előzetesen trasztuzumabbal és taxánokkal kell kezelniük. Előzetesen T-DM1-gyel és pertuzumabbal kezelték őket.

3. Az alacsony HER2-szintű daganatokban szenvedő betegeket taxánnal kell kezelni. A HR-pozitív daganatos betegeknek ET- és CDK4/6-gátlókat kell kapniuk (a betegek korábban sacituzumab-govitecan-kezelést kaphattak). Ha a páciensnek olyan daganata van, amely korábban HER2-pozíciós volt, és HER2-alacsony lett, akkor bekerül a kezelésbe. a 2. kohorszban, és megfelelnek az alacsony HER2-szintű daganatok beválasztási kritériumainak.

   Ha a betegnek olyan daganata van, amely korábban HR-pozícióban volt, és HR-neg lett, a CDK4/6-gátlókkal való korábbi kezelés nem kötelező.

4. A csíravonal patogén BRCA1/2 mutációiban és HER2-pozitív vagy alacsony HER2-szintű emlőrákban szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban, de előzetesen PARP-gátlóval (olaparib vagy talazoparib) részesültek.
5. Női vagy férfi beteg 18 évesnél idősebb az ICF aláírásának napján
6. Beteg, akinél szövettanilag megerősített mellrák diagnózisa nem reszekálható regionális vagy metasztatikus betegség
7. A betegnek ECOG PS ≤1 értékkel kell rendelkeznie a szűrés időpontjában
8. A betegeknek HER2-pos (IHC 3+ vagy IHC2+/ISH pozitív) vagy HER-2 alacsony (IHC2+/ISH negatív vagy IHC 1+) daganatokkal kell rendelkezniük bármilyen HR státuszban, bármikor a T-DXd expozíció előtt
9. A páciensnek legalább egy radiológiailag mérhető lézióval kell rendelkeznie (a biopsziás helytől eltérő) a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST) V1.1 kritériumai szerint. Legalább egy túlnyomórészt litikus vagy vegyes litikus-blasztikus csontléziónak azonosítható lágyrész-komponenssel, amely számítógépes tomográfiával (CT)/mágneses rezonancia képalkotással (MRI) értékelhető, jelen kell lennie a csak csontmetasztázisban szenvedő betegeknél.
10. A páciensnek olyan tumorhelynek kell lennie, amely könnyen hozzáférhető a biopsziához, lehetőség szerint kerülve a csontbiopsziát. A betegeknek el kell fogadniuk az előkezelést, a kezelés utáni és a kezelés végén biopsziát
11. A betegnek megfelelő csontvelő-tartalékkal és szervfunkcióval kell rendelkeznie a helyi laboratóriumi adatok alapján az 1. ciklus 1. napját megelőző 14 napon belül, a protokollban meghatározottak szerint.

12. A reproduktív/fogamzóképes nőbetegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor (szérumteszt a C1D1 előtt 24 órán belül vagy vizeletvizsgálat a C1D1 után 72 órán belül), és bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába, vagy kerülnie kell a közösülést a kezelés végéig és legalább 8 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. A következő fogamzásgátló módszereket tekintik rendkívül hatékonynak:

    1. Méhen belüli eszköz (IUD)
    2. Kétoldali petevezeték elzáródás
    3. Vasectomizált partner
    4. A teljes szexuális absztinencia a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a kezelés alatt és végéig, valamint nők esetében a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 8 hónapig. Az időszakos absztinencia nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
13. A nőbetegek nem adományozhatnak vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 8 hónapig.
14. A férfi betegeknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy vissza kell tartaniuk a heteroszexuális érintkezést, vagy hajlandónak kell lenniük nagyon hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a felvételkor, a kezelési időszak alatt és legalább 5 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.
15. A férfi betegek nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermiumot a szűréstől kezdődően és a vizsgálati időszak alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után legalább 5 hónapig.
16. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF), mielőtt bármilyen protokoll-specifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a tanulmányi látogatásoknak és a protokollban meghatározott eljárásnak
17. A betegnek társadalombiztosítási rendszerhez kell tartoznia, vagy annak kedvezményezettjének kell lennie

Kizárási kritériumok:

A következő kizárási kritériumok minden modulra érvényesek. A betegek kizárásra kerülnek, ha bemutatják valamelyiküket:

1. Reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárterápiára alkalmas emlőrákban szenvedő beteg
2. A beteg, akinek a kórtörténetében ILD szerepel (beleértve a tüdőfibrózist vagy a sugárkezeléssel járó pneumonitist), jelenleg ILD-je van, vagy ILD-je gyanítható, a szűrés során végzett képalkotás alapján

3. Klinikailag súlyos tüdőbetegségben szenvedő beteg (a vizsgáló értékelése alapján), amely egyidejű tüdőbetegségek következtében alakult ki, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. Bármilyen mögöttes tüdőbetegség (pl. tüdőembólia, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem) VAGY
   2. Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség tüdőérintettséggel (pl. rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, szarkoidózis) VAGY
   3. Korábbi pneumonectomia
4. Az 1. ciklus 1. napja előtt krónikus szisztémás kortikoszteroidokat kapó >10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű gyulladáscsökkentő hatást vagy bármilyen immunszuppresszív terápiát. Azok a betegek, akiknél hörgőtágító, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók alkalmazása szükséges szerepel a tanulmányban
5. Beteg, akinek bármilyen leptomeningealis betegségre utaló jele van
6. Klinikailag jelentős szaruhártya-betegségben szenvedő beteg
7. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség bármely jele (pl. aktív vérzéses diatézis, aktív fertőzés vagy pszichiátriai betegség), amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását. A jogosultsághoz nem szükséges krónikus betegségek szűrése
8. Bizonyíték gerincvelő-kompresszióra vagy agyi metasztázisokra, amelyek klinikailag aktívak és tüneti jellegűek, vagy amelyek kortikoszteroid- vagy görcsoldó terápiát igényelnek a kapcsolódó tünetek szabályozására. A klinikailag inaktív vagy kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, tünetmentes (azaz neurológiai jelek vagy tünetek nélkül, és nem igényelnek kortikoszteroidokkal vagy görcsoldókkal) kezelt betegek bevonhatók a vizsgálatba. A betegek neurológiai állapotának stabilnak kell lennie legalább 2 hétig az 1. ciklus 1. napja előtt

9. Nem megfelelő kimosási időszak az 1. ciklus 1. napja előtt, a következőképpen definiálva:

   1. Egész agy sugárterápia vagy sztereotaxiás agyi sugárterápia <14 nap
   2. Korábbi kezelés T-DXd-vel < 28 nap
   3. Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szerek vagy egyéb rákellenes gyógyszer(ek) korábbi rákkezelési sémából vagy klinikai vizsgálatból 14 napnál vagy 5 felezési időnél hosszabb, attól függően, hogy melyik a hosszabb
   4. Endokrin terápia <21 nap
   5. Monoklonális antitestek <28 nap, beleértve az immunkontroll-gátlókat (ICI)
   6. Nagy műtét (kivéve az érrendszeri hozzáférés elhelyezését) <28 nap
   7. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónával <28 nap vagy palliatív sugárterápia <14 nap
   8. Élő vírus elleni oltás <28 nap
10. Előzetes kezelés anti-HER3 antitesttel

11. Azok a betegek, akiknél a korábbi rákellenes kezelés során fel nem oldott toxicitás (az alopecia kivételével) még nem oldódott ≤1-re vagy a kiindulási szintre, a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 5.0 verziója szerint. Azok a krónikus 2-es fokozatú toxicitásban szenvedő betegek (amelyek meghatározása szerint a beiratkozás előtt legalább 3 hónapig nem romlottak 2-es fokozatra, és standard kezeléssel kezelték őket), akiket a Vizsgáló szakértő szerint a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggésben tartanak, beleértve a következőket, be lehet vonni a a nyomozó belátása szerint:

    • Kemoterápia által kiváltott neuropátia
    • Fáradtság

    • Korábbi immunonkológiai kezelésből származó maradék toxicitás: 1. vagy 2. fokozatú endokrinpátiák, feltéve, hogy klinikailag stabilak, és adott esetben hormonpótló terápiát kapnak, amely magában foglalhatja:

      1. Hypothyreosis / hyperthyreosis
      2. I-es típusú cukorbetegség
      3. Magas vércukorszint
      4. Mellékvese elégtelen
      5. Mellékvesegyulladás
      6. A bőr hipopigmentációja (vitiligo)
12. Ismert túlérzékenysége a gyógyszer hatóanyagaival vagy a HER3-DXd és/vagy T-DXd inaktív összetevőivel szemben
13. Beteg, akinek a kórelőzményében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel más monoklonális antitestekkel vagy PARP-gátlókkal szemben
14. Az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 éven belül nem lokálisan előrehaladott vagy ABC-n kívüli rosszindulatú daganata van, kivéve a megfelelően reszekált, nem melanómás bőrrákot vagy a gyógyítólag kezelt in situ betegséget vagy más gyógyítólag kezelt szolid daganatot

15. Dokumentált ellenőrizetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri rendellenesség az 1. ciklus 1. napja előtt, beleértve:

    1. Korrigált QT-intervallum >450 ms a Fridericia-képlet (QTcF) szerint, háromszori 12 elvezetéses EKG-n alapuló, körülbelül 1 perces különbséggel
    2. LVEF <45% ECHO-val vagy MUGA-val vagy szív MRI-vel, ha klinikailag indokolt a vizsgáló vagy a konzultáló kardiológus szerint
    3. Nyugalmi szisztolés vérnyomás >140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >90 Hgmm
    4. Szívinfarktus 6 hónapon belül
    5. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA osztály III-tól IV-ig)
    6. Kontrollálatlan angina pectoris 6 hónapon belül
    7. A folyamatban lévő antiarrhythmiás kezeléssel nem kontrollált szívritmuszavar
    8. Diagnosztizált vagy feltételezett hosszú QT-szindróma, vagy ismert családi anamnézisében hosszú QT-szindróma
    9. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsade de Pointes
    10. A beteg bradycardiája kevesebb, mint 50 bpm (a központi leolvasás alapján), kivéve, ha az alany pacemakerrel rendelkezik
    11. Másod- vagy harmadfokú szívblokk története. Azok a pályázók, akiknek anamnézisében szívblokk áll fenn, akkor jogosultak lehetnek, ha jelenleg pacemakerrel rendelkeznek, és nincs ájulásuk vagy klinikailag jelentős szívritmuszavaruk pacemakerrel.
    12. Koszorúér/perifériás bypass graft 6 hónapon belül
    13. Teljes bal oldali köteg ágblokk

16. Aktív hepatitis B és/vagy Hepatitis C fertőzés, például azok, amelyeknél az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül szerológiailag bizonyított az aktív vírusfertőzés. Azok a betegek, akiknél a Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés már elmúlt vagy megszűnt, jogosultak, ha:

    1. Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) negatív és hepatitis B mag antitest (anti-HBc) pozitív; VAGY
    2. A dokumentált HBsAg pozitív és HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) vírusterhelés ≤ 2000 NE/mL volt vírusellenes terápia hiányában és a vírusterhelés értékelését megelőző 12 hét során normál transzaminázokkal (májmetasztázis hiányában). ); VAGY
    3. A dokumentált HBsAg pozitív és HBV DNS vírusterhelés ≤2000 NE/mL volt vírusellenes terápia hiányában és a vírusterhelés értékelését megelőző 12 hét során májmetasztázisokkal és kóros transzaminázokkal AST/ALT <3 ULN betegek számára HBsAg pozitív, ha a vizsgált gyógyszeres kezelés során kóros májműködést észlelnek, vírusterhelést kell tesztelni a reaktiváció kizárása érdekében.

    Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében hepatitis C fertőzés szerepel, csak abban az esetben vehetők igénybe, ha a vírusterhelés a helyi kimutatási standardok szerint dokumentáltan a kimutatási szint alatt van az előző 12 hétben vírusellenes kezelés hiányában (pl. tartós vírusválasz a termék helyi címkéje szerint, de legalább 12 hét, attól függően, hogy melyik a hosszabb)

17. Női beteg, aki terhes, szoptat vagy teherbe kíván esni a vizsgálat ideje alatt
18. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése van, amely nem jól kontrollált. A jól kontrollált HIV-fertőzés meghatározásához a következő kritériumok mindegyike szükséges: kimutathatatlan vírus ribonukleinsav (RNS) terhelés, CD4+ szám/szint >350 sejt/μL, szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés a kórelőzményben az elmúlt 12 hónapban, és legalább 3 hétig stabil ugyanazon HIV-ellenes retrovirális gyógyszerekkel. Ha egy HIV-fertőzés megfelel a fenti kritériumoknak, a beteg vírus RNS-terhelését és CD4+ sejtszámát a helyi ápolási standardoknak megfelelően (pl. 3 havonta) ellenőrizni kell. A jól kontrollált HIV-fertőzésben szenvedő betegek csak a vizsgálat 2. részébe (dóziskiterjesztés) vonhatók be.
19. Korábbi vagy folyamatban lévő klinikailag jelentős betegség, egészségügyi állapot, műtéti előzmény, fizikális lelet vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a beteg biztonságát; megváltoztatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását; vagy megzavarja a tanulmányi eredmények értékelését
20. Jogi védelem alatt álló felnőtt: gondnokság, gondnokság vagy jogi védelem; vagy a szabadságától bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztott beteg; vagy beleegyezését adni képtelen beteg, vagy pszichiátriai gondozás alatt álló beteg

21. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, amely egy kísérleti gyógyszert értékel az elmúlt 4 hét során (kivéve a nem intervenciós kutatást) Különleges kizárási kritériumok minden modulhoz

    0. modul:

    A 0. modulra (HER3-DXd monoterápia) nincsenek specifikus kizárási kritériumok. 1. modul (olaparib)

22. Az olaparib segédanyagaival szembeni túlérzékenység anamnézisében

23. Nem megfelelő kimosási időszak az 1. ciklus 1. napja előtt, a következőképpen definiálva:

    1. Erős CYP3A gátlók < 1 hét
    2. CYP3A induktorok az olaparibra és a fenobarbitálra < 5 hét, és bármely más gyógyszerre < 3 hét