Badanie modułowe ze zwiększaniem dawki w celu zbadania bezpieczeństwa, tolerancji i działania przeciwnowotworowego HER3-DXd w monoterapii i skojarzeniach u pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym rakiem piersi (ABC) po progresji w leczeniu T-DXd (ICARUSBREAST02)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci musieli być wcześniej leczeni T-DXd i wykazywać progresję choroby w trakcie leczenia T-DXd lub w ciągu 2 miesięcy od przerwania/zaprzestania leczenia T-DXd z jakiegokolwiek powodu, bez konieczności stosowania leczenia ostatniej linii. Liczba pacjentów, którzy otrzymali inne linie leczenia po T-DXd i przed przystąpieniem do badania, jest ograniczona do 10 pacjentów w każdej kohorcie.
2. Pacjenci z nowotworami HER2-dodatnimi muszą być wcześniej leczeni trastuzumabem i taksanami. Mogli otrzymać wcześniej leczenie T-DM1 i pertuzumabem.

3. Pacjenci z nowotworami o niskim poziomie HER2 musieli być leczeni taksanami. Pacjenci z nowotworami HR-dodatnimi musieli otrzymywać inhibitory ET i CDK4/6 (pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie sacituzumabem govitekanem). Jeśli pacjent ma guz, który wcześniej był HER2-dodatni, a jego HER2-niski poziom został obniżony, zostanie on włączony do badania. w kohorcie 2 i spełniają kryteria włączenia dla nowotworów o niskim poziomie HER2.

   Jeśli u pacjenta guz był wcześniej HR-pos, a stał się HR-ujemny, wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6 nie jest obowiązkowe.

4. Do badania kwalifikują się pacjentki z patogennymi mutacjami BRCA1/2 linii zarodkowej oraz rakiem piersi HER2-dodatnim lub HER2-niskim rakiem piersi, ale muszą wcześniej przejść leczenie inhibitorem PARP (olaparybem lub talazoparybem).
5. Pacjentka lub mężczyzna w wieku ≥18 lat w dniu podpisania ICF
6. Pacjentka, u której histologicznie potwierdzono rozpoznanie raka piersi z nieresekcyjną chorobą lokoregionalną lub przerzutową
7. W momencie badania przesiewowego pacjent musi mieć ECOG PS ≤1
8. Pacjenci muszą mieć guzy HER2-pos (IHC 3+ lub IHC2+/ISH dodatni) lub HER-2 niski (IHC2+/ISH ujemny lub IHC 1+) z dowolnym statusem HR w dowolnym momencie przed ekspozycją na T-DXd
9. Pacjent musi mieć co najmniej jedną zmianę mierzalną radiologicznie (inną niż miejsce biopsji) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) V1.1. U pacjentów z jedynie przerzutami do kości musi występować co najmniej jedna przeważnie lityczna lub mieszana lityczno-blastyczna zmiana kostna z możliwym do zidentyfikowania składnikiem tkanki miękkiej, którą można ocenić za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
10. Miejsce guza u pacjenta musi być łatwo dostępne do biopsji, unikając, jeśli to możliwe, biopsji kości. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji przed leczeniem, w trakcie leczenia i na koniec leczenia
11. Pacjent musi mieć odpowiednią rezerwę szpiku kostnego i czynność narządów, w oparciu o dane z lokalnego laboratorium w ciągu 14 dni przed cyklem 1, dzień 1, określone w protokole

12. Pacjentki w wieku rozrodczym/rozrodczym muszą mieć podczas badania przesiewowego ujemny wynik testu ciążowego (badanie surowicy w ciągu 24 godzin przed C1D1 lub badanie moczu w ciągu 72 godzin od C1D1) oraz muszą i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji lub unikać współżycia w trakcie i do końca leczenia i przez co najmniej 8 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Za wysoce skuteczne uważa się następujące metody antykoncepcji:

    1. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
    2. Obustronne zamknięcie jajowodów
    3. Partner poddany wazektomii
    4. Całkowita abstynencja seksualna zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych w trakcie i do końca leczenia oraz przez co najmniej 8 miesięcy w przypadku kobiet po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Okresowa abstynencja nie jest akceptowalną metodą antykoncepcji
13. Pacjentkom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od chwili badania przesiewowego i przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez co najmniej 8 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
14. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub muszą powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych lub muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w momencie włączenia do badania, w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
15. Pacjentom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
16. Pacjent musi zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjent powinien być w stanie i chcieć podporządkować się wizytom studyjnym i procedurze zgodnie z protokołem
17. Pacjent musi należeć do systemu zabezpieczenia społecznego lub być jego beneficjentem

Kryteria wyłączenia:

Poniższe kryteria wykluczenia mają zastosowanie do wszystkich modułów. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli przedstawią jeden z nich:

1. Pacjentka z rakiem piersi kwalifikująca się do resekcji lub radioterapii w celu wyleczenia
2. Pacjent z ILD w wywiadzie (w tym ze zwłóknieniem płuc lub popromiennego zapalenia płuc), z obecną ILD lub z podejrzeniem ILD na podstawie oceny obrazowej podczas badań przesiewowych

3. Pacjent z klinicznie ciężkim zaburzeniem czynności płuc (na podstawie oceny badacza) wynikającym ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi:

   1. Jakakolwiek podstawowa choroba płuc (np. zatorowość płucna, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy) LUB
   2. Jakakolwiek choroba autoimmunologiczna, tkanka łączna lub zapalna z zajęciem płuc (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza) LUB
   3. Wcześniejsza pneumonektomia
4. Pacjent otrzymujący przewlekłe kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawce > 10 mg prednizonu/dobę lub równoważny lek przeciwzapalny lub jakąkolwiek formę terapii immunosupresyjnej przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci wymagający stosowania leków rozszerzających oskrzela, steroidów wziewnych lub miejscowych lub miejscowych zastrzyków steroidowych mogą być leczeni uwzględnione w badaniu
5. Pacjent z objawami jakiejkolwiek choroby opon mózgowo-rdzeniowych
6. Pacjent z klinicznie istotną chorobą rogówki
7. Pacjent, u którego występują jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. czynna skaza krwotoczna, aktywna infekcja lub choroba psychiczna), które w opinii badacza powodują niepożądane uczestnictwo pacjenta w badaniu lub zagrażają przestrzeganiu protokołu. Aby się zakwalifikować, nie są wymagane badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych
8. Dowody na ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, definiowane jako klinicznie aktywne i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania powiązanych objawów. Do badania można włączyć pacjentów z nieaktywnymi klinicznie lub leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie mają objawów (tj. nie mają objawów neurologicznych i nie wymagają leczenia kortykosteroidami ani lekami przeciwdrgawkowymi). Pacjenci muszą mieć stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem cyklu 1

9. Nieodpowiedni okres wypłukiwania przed cyklem 1. Dzień 1, zdefiniowany jako:

   1. Radioterapia całego mózgu lub stereotaktyczna radioterapia mózgu <14 dni
   2. Poprzednie leczenie T-DXd < 28 dni
   3. Dowolna chemioterapia cytotoksyczna, badane środki lub inne leki przeciwnowotworowe z poprzedniego schematu leczenia raka lub badania klinicznego <14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy
   4. Terapia hormonalna <21 dni
   5. Przeciwciała monoklonalne < 28 dni, w tym inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI)
   6. Poważna operacja (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) < 28 dni
   7. Radioterapia na więcej niż 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania <28 dni lub radioterapia paliatywna <14 dni
   8. Szczepienie żywym wirusem <28 dni
10. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-HER3

11. Pacjenci z nieustępującymi toksycznościami wynikającymi z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowanymi jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤1 lub do wartości początkowej, zgodnie z definicją we wspólnych kryteriach terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute (NCI-CTCAE) w wersji 5.0. Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2. (definiowaną jako brak pogorszenia do stopnia >2 przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i leczeni przy zastosowaniu standardowego leczenia), których badacz uzna za związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, obejmującą następujące elementy, mogą zostać zapisani do według uznania Badacza:

    • Neuropatia wywołana chemioterapią
    • Zmęczenie

    • Toksyczności resztkowe po wcześniejszym leczeniu immunoonkologicznym: Endokrynnopatie 1. lub 2. stopnia, pod warunkiem, że są stabilne klinicznie i w stosownych przypadkach otrzymują hormonalną terapię zastępczą, która może obejmować:

      1. Niedoczynność/nadczynność tarczycy
      2. Cukrzyca typu I
      3. Hiperglikemia
      4. Nadnercza niewystarczające
      5. Zapalenie nadnerczy
      6. Hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte)
12. Znana nadwrażliwość na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki HER3-DXd i/lub T-DXd
13. Pacjent z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne lub inhibitory PARP w wywiadzie
14. Czy w ciągu 3 lat przed pierwszym dniem cyklu 1 wystąpił jakikolwiek nowotwór złośliwy inny niż miejscowo zaawansowany lub ABC, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego raka skóry niebędącego czerniakiem lub leczonej leczniczo choroby in situ lub innych leczonych leczniczo guzów litych

15. Udokumentowane niekontrolowane lub istotne zaburzenie sercowo-naczyniowe przed 1. dniem cyklu 1, w tym:

    1. Skorygowany odstęp QT > 450 ms zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcF) na podstawie trzech powtórzeń EKG z 12 odprowadzeń, w odstępie około 1 minuty
    2. LVEF <45% w badaniu ECHO, MUGA lub MRI serca, jeśli według badacza lub konsultującego kardiologa jest to wskazane klinicznie
    3. Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg
    4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
    5. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa NYHA od III do IV)
    6. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy
    7. Arytmia serca niekontrolowana przez trwające leczenie antyarytmiczne
    8. Zdiagnozowany lub podejrzewany zespół długiego QT lub znana historia zespołu długiego QT w rodzinie
    9. Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes
    10. U pacjenta występuje bradykardia z częstotliwością mniejszą niż 50 uderzeń na minutę (określoną na podstawie centralnego odczytu), chyba że pacjent ma wszczepiony rozrusznik serca
    11. Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia. Kandydaci z blokiem serca w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli mają obecnie rozruszniki serca i nie mają w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnej arytmii związanej z rozrusznikami serca
    12. Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych w ciągu 6 miesięcy
    13. Kompletny blok lewej odnogi pęczka Hisa

16. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C, np. u pacjentów z serologicznymi dowodami aktywnego zakażenia wirusowego w ciągu 28 dni od 1. cyklu cyklu 1. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się, jeśli:

    1. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) ujemny i przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) dodatni; LUB
    2. Udokumentowano, że miano wirusa HBsAg dodatniego i kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV wynosi ≤ 2000 IU/ml w przypadku braku terapii przeciwwirusowej oraz w ciągu ostatnich 12 tygodni przed oceną wiremii przy użyciu prawidłowych transaminaz (przy braku przerzutów do wątroby ); LUB
    3. Udokumentowano, że wynik HBsAg jest dodatni, a miano wirusa HBV DNA wynosi ≤2000 IU/ml w przypadku braku terapii przeciwwirusowej oraz w ciągu ostatnich 12 tygodni przed oceną wiremii, u których występują przerzuty do wątroby i nieprawidłowe wartości transaminaz. AspAT/ALT <3 GGN Dla pacjentów w przypadku dodatniego wyniku HBsAg, jeśli podczas leczenia badanym lekiem wykryta zostanie nieprawidłowa czynność wątroby, należy zbadać miano wirusa, aby wykluczyć reaktywację.

    Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie będą kwalifikować się do włączenia tylko wtedy, gdy udokumentowane zostanie, że miano wirusa zgodnie z lokalnymi standardami wykrywania jest poniżej poziomu wykrywalności w przypadku braku terapii przeciwwirusowej w ciągu poprzednich 12 tygodni (tj. trwała odpowiedź wirusowa zgodnie z lokalną etykietą produktu, ale nie krócej niż 12 tygodni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy)

17. Pacjentka będąca w ciąży, karmiąca piersią lub zamierzająca zajść w ciążę w trakcie badania
18. Ma znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które nie jest dobrze kontrolowane. Do określenia dobrze kontrolowanego zakażenia wirusem HIV wymagane są wszystkie następujące kryteria: niewykrywalne miano wirusowego kwasu rybonukleinowego (RNA), liczba/poziom CD4+ >350 komórek/µl, brak historii nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) definiującego zakażenie oportunistyczne w obrębie przez ostatnie 12 miesięcy i stabilny przez co najmniej 3 tygodnie przy stosowaniu tych samych leków retrowirusowych przeciw wirusowi HIV. Jeśli zakażenie wirusem HIV spełnia powyższe kryteria, należy monitorować miano wirusowego RNA pacjenta i liczbę komórek CD4+ zgodnie z lokalnymi standardami opieki (np. co 3 miesiące). Pacjenci z dobrze kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV mogą zostać włączeni jedynie do Części 2 (zwiększenie dawki) badania.
19. Wcześniejsza lub trwająca klinicznie istotna choroba, stan zdrowia, historia operacji, wyniki badań fizykalnych lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie Badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta; zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku; lub zakłócić ocenę wyników badań
20. Osoba dorosła objęta ochroną prawną: kuratelą, kuratelą lub ochroną prawną; lub pacjent pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną; lub pacjenta niezdolnego do wyrażenia zgody, lub pacjenta objętego opieką psychiatryczną

21. Udział w innym badaniu klinicznym oceniającym lek eksperymentalny w ciągu ostatnich 4 tygodni (z wyjątkiem badań nieinterwencyjnych) Szczegółowe kryteria wykluczenia dla każdego modułu

    Moduł 0:

    Nie ma konkretnych kryteriów wykluczenia dla modułu 0 (monoterapia HER3-DXd). Moduł 1 (olaparyb)

22. Historia nadwrażliwości na substancje pomocnicze olaparybu

23. Nieodpowiedni okres wypłukiwania przed cyklem 1. Dzień 1, zdefiniowany jako:

    1. Silne inhibitory CYP3A < 1 tydzień
    2. Induktory CYP3A dla olaparybu i fenobarbitalu < 5 tygodni oraz dla każdego innego leku < 3 tygodnie