Studio modulare di espansione della dose per esplorare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale della monoterapia e delle combinazioni di HER3-DXd in pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) inoperabile dopo progressione con T-DXd (ICARUSBREAST02)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento con T-DXd e aver presentato una progressione della malattia durante il trattamento con T-DXd o entro 2 mesi dall'interruzione/sospensione di T-DXd per qualsiasi motivo, senza richiedere che fosse l'ultima linea di trattamento. I pazienti che hanno ricevuto altre linee di trattamento dopo T-DXd e prima dell'ingresso nello studio sono limitati a 10 pazienti per ciascuna coorte.
2. I pazienti con tumori HER2-positivi devono aver ricevuto un precedente trattamento con trastuzumab e taxani. Potrebbero aver ricevuto un precedente trattamento con T-DM1 e pertuzumab.

3. I pazienti con tumori HER2-low devono essere stati trattati con taxani. I pazienti con tumori HR-positivi devono aver ricevuto inibitori ET e CDK4/6 (i pazienti possono aver ricevuto un precedente trattamento con sacituzumab govitecan) Se un paziente ha un tumore che in precedenza era HER2-pos ed è diventato HER2-basso, sarà incluso nella coorte 2 e soddisfano i criteri di inclusione per i tumori HER2-low.

   Se un paziente ha un tumore che in precedenza era HR-pos ed è diventato HR-neg, non è obbligatoria una precedente terapia con inibitori CDK4/6.

4. I pazienti con mutazioni germinali BRCA1/2 patogene e cancro al seno HER2-positivo o HER2-basso sono idonei allo studio ma devono aver ricevuto un precedente trattamento con inibitore di PARP (olaparib o talazoparib).
5. Paziente di sesso femminile o maschile di età ≥18 anni il giorno della firma dell'ICF
6. Paziente con diagnosi istologicamente confermata di cancro al seno con malattia locoregionale o metastatica non resecabile
7. Il paziente deve avere un PS ECOG ≤1 al momento dello screening
8. I pazienti devono avere tumori HER2-pos (IHC 3+ o IHC2+/ISH positivo) o HER-2 basso (IHC2+/ISH negativo o IHC 1+) con qualsiasi stato HR, in qualsiasi momento prima dell'esposizione a T-DXd
9. Il paziente deve avere almeno una lesione radiologicamente misurabile (diversa dal sito della biopsia) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) V1.1. Almeno una lesione ossea prevalentemente litica o mista litico-blastica con componente identificabile dei tessuti molli che può essere valutata mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) deve essere presente nei pazienti con solo metastasi ossee
10. Il paziente deve avere un sito tumorale facilmente accessibile alla biopsia, evitando la biopsia ossea quando possibile. I pazienti devono aver accettato di eseguire biopsie pre-trattamento, durante il trattamento e alla fine del trattamento
11. Il paziente deve avere un'adeguata riserva di midollo osseo e una funzione d'organo adeguata, sulla base dei dati di laboratorio locali entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1, definito dal protocollo

12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile/riproduttiva devono avere un test di gravidanza negativo allo screening (test del siero entro 24 ore prima di C1D1 o test delle urine entro 72 ore da C1D1) e devono e devono accettare di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace o evitare rapporti sessuali durante e fino alla fine del trattamento e per almeno 8 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I seguenti metodi contraccettivi sono considerati altamente efficaci:

    1. Dispositivo intrauterino (IUD)
    2. Occlusione tubarica bilaterale
    3. Partner vasectomizzato
    4. Astinenza sessuale completa definita come astensione da rapporti eterosessuali durante e fino alla fine del trattamento e per almeno 8 mesi per le donne dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza periodica non è un metodo contraccettivo accettabile
13. Le pazienti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dello screening e durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 8 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
14. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono astenersi da rapporti eterosessuali o devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio
15. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
16. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo
17. Il paziente deve essere affiliato ad un sistema di previdenza sociale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

I seguenti criteri di esclusione sono applicabili a tutti i moduli. Verranno esclusi i pazienti che presenteranno uno di essi:

1. Paziente con tumore al seno suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo
2. Paziente con storia di ILD (inclusa fibrosi polmonare o polmonite da radiazioni), affetto da ILD in atto o sospettato di avere ILD, come valutato mediante imaging durante lo screening

3. Paziente con compromissione polmonare clinicamente grave (sulla base della valutazione dello sperimentatore) derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a:

   1. Qualsiasi disturbo polmonare sottostante (p. es., embolia polmonare, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico) OPPURE
   2. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (p. es., artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi) OPPURE
   3. Precedente pneumonectomia
4. Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici cronici a dosi >10 mg/die di prednisone o attività antinfiammatoria equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti che richiedono l'uso di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o topica o iniezioni locali di steroidi possono essere incluso nello studio
5. Paziente con evidenza di qualsiasi malattia leptomeningea
6. Paziente con malattia corneale clinicamente significativa
7. Pazienti con qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. diatesi emorragica attiva, infezione attiva o malattia psichiatrica) che secondo l'opinione dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo. Lo screening per condizioni croniche non è richiesto per l'ammissibilità
8. Evidenza di compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali, definite come clinicamente attive e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I pazienti con metastasi cerebrali clinicamente inattive o trattate che sono asintomatici (cioè senza segni o sintomi neurologici e che non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti) possono essere inclusi nello studio. I pazienti devono avere uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1

9. Periodo di washout inadeguato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definito come:

   1. Radioterapia dell'intero cervello o radioterapia stereotassica del cervello <14 giorni
   2. Precedente trattamento con T-DXd < 28 giorni
   3. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali provenienti da un precedente regime di trattamento antitumorale o da uno studio clinico <14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo
   4. Terapia endocrina <21 giorni
   5. Anticorpi monoclonali <28 giorni inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI)
   6. Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) <28 giorni
   7. Trattamento di radioterapia su più del 30% del midollo osseo o con ampio campo di radiazioni <28 giorni o radioterapia palliativa <14 giorni
   8. Vaccinazione con virus vivo <28 giorni
10. Precedente trattamento con un anticorpo anti-HER3

11. Pazienti con tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado ≤1 o al basale, come definito dai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versione 5.0. I pazienti con tossicità cronica di Grado 2 (definita come nessun peggioramento al Grado >2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestiti con il trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlati alla precedente terapia antitumorale, comprendente quanto segue, possono essere arruolati presso il discrezione dell’investigatore:

    • Neuropatia indotta dalla chemioterapia
    • Fatica

    • Tossicità residue da precedenti trattamenti immuno-oncologici: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 a condizione che siano clinicamente stabili e ricevano terapia ormonale sostitutiva quando applicabile che può includere:

      1. Ipotiroidismo/ipertiroidismo
      2. Diabete di tipo I
      3. Iperglicemia
      4. Surrenale insufficiente
      5. Adrenalite
      6. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)
12. Ha ipersensibilità nota alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi di HER3-DXd e/o T-DXd
13. Paziente con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o inibitori di PARP
14. Presenta qualsiasi tumore maligno diverso da quello localmente avanzato o ABC nei 3 anni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1, ad eccezione del cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato o della malattia in situ trattata in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo

15. Disturbo cardiovascolare non controllato o significativo documentato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, tra cui:

    1. Intervallo QT corretto >450 ms secondo la formula di Fridericia (QTcF) basato su ECG a 12 derivazioni in triplicato, a circa 1 minuto di distanza l'uno dall'altro
    2. LVEF <45% mediante ECHO o MUGA o MRI cardiaca se clinicamente indicato secondo lo sperimentatore o il cardiologo consulente
    3. Pressione arteriosa sistolica a riposo >140 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg
    4. Infarto miocardico entro 6 mesi
    5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA da III a IV)
    6. Angina pectoris non controllata entro 6 mesi
    7. Aritmia cardiaca non controllata dal trattamento antiaritmico in corso
    8. Diagnosi o sospetta sindrome del QT lungo o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
    9. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti, come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta
    10. Il paziente presenta una bradicardia inferiore a 50 bpm (come determinato dalla lettura centrale) a meno che il soggetto non abbia un pacemaker
    11. Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado. I candidati con una storia di blocco cardiaco possono essere idonei se sono attualmente portatori di pacemaker e non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti con pacemaker
    12. Innesto di bypass coronarico/periferico entro 6 mesi
    13. Blocco di branca sinistro completo

16. Infezione attiva da epatite B e/o epatite C, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale attiva entro 28 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1. I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta sono idonei se:

    1. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo e anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) positivo; O
    2. La carica virale HBsAg positiva e acido desossiribonucleico (DNA) HBV è documentata essere ≤ 2000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con transaminasi normali (in assenza di metastasi epatiche ); O
    3. HBsAg positivo e carica virale HBV DNA documentata essere ≤2000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con metastasi epatiche e transaminasi anomale AST/ALT <3 ULN Per i pazienti con HBsAg positivo, se viene rilevata una funzionalità epatica anormale durante il trattamento con il farmaco in studio, la carica virale deve essere testata per escludere la riattivazione.

    I pazienti con una storia di infezione da epatite C saranno idonei all'arruolamento solo se, secondo gli standard locali di rilevamento, è documentato che la carica virale è inferiore al livello di rilevamento in assenza di terapia antivirale durante le 12 settimane precedenti (vale a dire, risposta virale sostenuta secondo l'etichetta del prodotto locale ma non meno di 12 settimane, a seconda di quale periodo è più lungo)

17. Paziente di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o che intende rimanere incinta durante lo studio
18. Ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non è ben controllata. Per definire un'infezione da HIV ben controllata sono necessari tutti i seguenti criteri: carica virale non rilevabile di acido ribonucleico (RNA), conta/livelli di CD4+ > 350 cellule/μL, nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce un'infezione opportunistica all'interno negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 3 settimane con gli stessi farmaci retrovirali anti-HIV. Se un'infezione da HIV soddisfa i criteri di cui sopra, la carica virale dell'RNA del paziente e la conta delle cellule CD4+ devono essere monitorate secondo lo standard di cura locale (p. es., ogni 3 mesi). I pazienti con un'infezione da HIV ben controllata possono essere arruolati solo nella Parte 2 (espansione della dose) dello studio.
19. Malattia, condizione medica, storia chirurgica, reperti fisici o anomalie di laboratorio precedenti o in corso clinicamente rilevanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del paziente; alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio; o confondere la valutazione dei risultati dello studio
20. Adulto sotto tutela legale: tutela, curatela o tutela legale; o paziente privato della libertà con decisione giudiziaria o amministrativa; o paziente incapace di dare il proprio consenso, o paziente in cura psichiatrica

21. Partecipazione ad un altro studio clinico che valuta un farmaco sperimentale nelle ultime 4 settimane (eccetto la ricerca non interventistica) Criteri di esclusione specifici per ciascun modulo

    Modulo 0:

    Non esistono criteri di esclusione specifici per il modulo 0 (monoterapia HER3-DXd). Modulo 1 (olaparib)

22. Anamnesi di ipersensibilità agli eccipienti di olaparib

23. Periodo di washout inadeguato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definito come:

    1. Forti inibitori del CYP3A < 1 settimana
    2. Induttori del CYP3A per olaparib e fenobarbital < 5 settimane e per qualsiasi altro farmaco < 3 settimane