Modulær studie med doseutvidelse for å utforske sikkerheten, tolerabiliteten og antitumoraktiviteten til HER3-DXd monoterapi og kombinasjoner hos pasienter med inoperabel avansert brystkreft (ABC) etter progresjon på T-DXd (ICARUSBREAST02)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha mottatt tidligere behandling med T-DXd og vist sykdomsprogresjon mens de var på T-DXd-behandling eller innen 2 måneder fra T-DXd-avbrudd/seponering av en eller annen grunn, uten å kreve å være siste behandlingslinje. Pasienter som har mottatt andre behandlingslinjer etter T-DXd og før studiestart er begrenset til 10 pasienter for hver kohort.
2. Pasienter med HER2-positive svulster må ha fått tidligere behandling med trastuzumab og taxaner. De kan ha fått tidligere behandling med T-DM1 og pertuzumab.

3. Pasienter med HER2-lave svulster skal ha blitt behandlet med taxaner. Pasienter med HR-positive svulster må ha fått ET- og CDK4/6-hemmere (pasienter kan ha fått tidligere behandling med sacituzumab govitecan) Dersom en pasient har en svulst som tidligere var HER2-pos og ble HER2-lav, vil hun/han inkluderes i kohort 2 og oppfyller inklusjonskriteriene for HER2-lave svulster.

   Hvis en pasient har en svulst som tidligere var HR-pos og ble HR-neg, er tidligere behandling med CDK4/6-hemmere ikke obligatorisk.

4. Pasienter med kimlinjepatogene BRCA1/2-mutasjoner og HER2-positiv eller HER2-lav brystkreft er kvalifisert for studien, men må ha fått en tidligere behandling med PARP-hemmer (olaparib eller talazoparib)
5. Kvinnelig eller mannlig pasient i alderen ≥18 år på dagen for ICF-signaturen
6. Pasient som har histologisk bekreftet diagnose av brystkreft med ikke-opererbar lokoregional eller metastatisk sykdom
7. Pasienten må ha en ECOG PS ≤1 på tidspunktet for screening
8. Pasienter må ha HER2-pos (IHC 3+ eller IHC2+/ISH positiv) eller HER-2 lav (IHC2+/ISH negativ eller IHC 1+) svulster med hvilken som helst HR-status, når som helst før T-DXd eksponering
9. Pasienten må ha minst én radiologisk målbar lesjon (forskjellig fra biopsistedet) i henhold til kriteriene for responsevaluering i solide svulster (RECIST) V1.1-kriterier. Minst én overveiende lytisk eller blandet lytisk-blastisk benlesjon med identifiserbar bløtvevskomponent som kan evalueres med datastyrt tomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI) må være tilstede hos pasienter med kun benmetastase
10. Pasienten må ha et tumorsted som er lett tilgjengelig for biopsi, og unngå benbiopsi når det er mulig. Pasienter må ha akseptert å utføre forbehandlings-, under-behandlings- og end-of-behandling biopsier
11. Pasienten må ha tilstrekkelig benmargsreserve og organfunksjon, basert på lokale laboratoriedata innen 14 dager før syklus 1, dag 1, definert i henhold til protokollen

12. Kvinnelige pasienter av reproduktivt/fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening (serumtest innen 24 timer før C1D1 eller urinprøve innen 72 timer etter C1D1) og må og må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsform eller unngå samleie under og til slutten av behandlingen og i minst 8 måneder etter siste dose studiemedisin. Følgende prevensjonsmetoder anses som svært effektive:

    1. Intrauterin enhet (IUD)
    2. Bilateral tubal okklusjon
    3. Vasektomisert partner
    4. Fullstendig seksuell avholdenhet definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under og til slutten av behandlingen og i minst 8 måneder for kvinner etter siste dose studiemedisin. Periodisk avholdenhet ikke en akseptabel prevensjonsmetode
13. Kvinnelige pasienter må ikke donere eller ta ut egg til eget bruk fra screeningstidspunktet og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 8 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
14. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må holde tilbake heteroseksuelt samleie, eller må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjon ved påmelding, under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose studiemedisin
15. Mannlige pasienter må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 5 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
16. Pasienten må forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet (ICF) før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyre i henhold til protokoll
17. Pasienten må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme

Ekskluderingskriterier:

Følgende eksklusjonskriterier gjelder for alle moduler. Pasienter vil bli ekskludert hvis de presenterer en av dem:

1. Pasient med brystkreft som er mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt
2. Pasient med noen historie med ILD (inkludert lungefibrose eller strålingspneumonitt), har nåværende ILD, eller mistenkes å ha ILD som vurdert ved bildediagnostikk under screening

3. Pasient med klinisk alvorlig lungekompromittering (basert på etterforskerens vurdering) som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Enhver underliggende lungesykdom (f.eks. lungeemboli, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, pleural effusjon) ELLER
   2. Enhver autoimmun, bindevevs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose) ELLER
   3. Tidligere pneumonektomi
4. Pasienter som får kroniske systemiske kortikosteroider dosert med >10 mg/dag prednison eller tilsvarende antiinflammatorisk aktivitet eller noen form for immunsuppressiv terapi før syklus 1 dag 1. Pasienter som trenger bruk av bronkodilatatorer, inhalerte eller topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner kan bli inkludert i studien
5. Pasient med tegn på leptomeningeal sykdom
6. Pasient med klinisk signifikant hornhinnesykdom
7. Pasient med tegn på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f. aktive blødningsdiateser, aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom) som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig for å være kvalifisert
8. Bevis på ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser, definert som klinisk aktive og symptomatiske, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Pasienter med klinisk inaktive eller behandlede hjernemetastaser som er asymptomatiske (dvs. uten nevrologiske tegn eller symptomer og ikke krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva) kan inkluderes i studien. Pasienter må ha en stabil nevrologisk status i minst 2 uker før syklus 1 dag 1

9. Utilstrekkelig utvaskingsperiode før syklus 1 dag 1, definert som:

   1. Helhjernestrålebehandling eller stereotaktisk hjernestrålebehandling <14 dager
   2. Tidligere behandling med T-DXd < 28 dager
   3. Enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller andre kreftlegemidler fra et tidligere kreftbehandlingsregime eller klinisk studie <14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst
   4. Endokrin behandling <21 dager
   5. Monoklonale antistoffer <28 dager inkludert immunkontrollpunkthemmere (ICIs)
   6. Større operasjon (unntatt plassering av vaskulær tilgang) <28 dager
   7. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt <28 dager eller palliativ strålebehandling <14 dager
   8. Levende virusvaksinasjon <28 dager
10. Tidligere behandling med et anti-HER3-antistoff

11. Pasienter med uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤1 eller baseline, som definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0. Pasienter med kronisk grad 2-toksisitet (definert som ingen forverring til grad >2 i minst 3 måneder før innmelding og behandlet med standardbehandling) som etterforskeren anser relatert til tidligere kreftbehandling, som omfatter følgende, kan registreres ved etterforskerens skjønn:

    • Kjemoterapi-indusert nevropati
    • Utmattelse

    • Resterende toksisiteter fra tidligere immunonkologisk behandling: Endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 forutsatt at de er klinisk stabile og mottar hormonsubstitusjonsbehandling når det er aktuelt, som kan omfatte:

      1. Hypotyreose/hypertyreose
      2. Type I diabetes
      3. Hyperglykemi
      4. Adrenal utilstrekkelig
      5. Binyrebetennelse
      6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
12. Har kjent overfølsomhet for enten legemiddelstoffene eller de inaktive ingrediensene i HER3-DXd og/eller T-DXd
13. Pasient med en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer eller PARP-hemmere
14. Har andre maligniteter enn lokalt avansert eller ABC innen 3 år før syklus 1 dag 1, bortsett fra tilstrekkelig resekert ikke-melanom hudkreft eller kurativt behandlet in-situ sykdom eller andre kurativt behandlede solide svulster

15. Dokumentert ukontrollert eller signifikant kardiovaskulær lidelse før syklus 1 dag 1, inkludert:

    1. Korrigert QT-intervall >450 ms i henhold til Fridericias formel (QTcF) basert på tredobbelt 12-avlednings-EKG, med ca. 1 minutts mellomrom
    2. LVEF <45 % ved enten ECHO eller MUGA eller hjerte-MR hvis det er klinisk indisert ifølge utrederen eller den rådgivende kardiologen
    3. Systolisk blodtrykk i hvile >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg
    4. Hjerteinfarkt innen 6 måneder
    5. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse fra III til IV)
    6. Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder
    7. Hjertearytmi som ikke kontrolleres av pågående antiarytmisk behandling
    8. Diagnostisert eller mistenkt langt QT-syndrom, eller kjent familiehistorie med langt QT-syndrom
    9. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, slik som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes
    10. Pasienten har bradykardi på mindre enn 50 bpm (som bestemt ved sentral avlesning) med mindre pasienten har en pacemaker
    11. Historie om andre eller tredje grads hjerteblokk. Kandidater med en historie med hjerteblokk kan være kvalifisert hvis de for tiden har pacemakere, og ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere
    12. Koronar/perifer arterie bypass graft innen 6 måneder
    13. Komplett venstre grenblokk

16. Aktiv hepatitt B- og/eller hepatitt C-infeksjon, slik som de med serologiske bevis på aktiv virusinfeksjon innen 28 dager etter syklus 1, dag 1. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er kvalifisert hvis:

    1. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negativt og hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positivt; ELLER
    2. HBsAg-positiv og HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) viral belastning er dokumentert å være ≤ 2000 IE/ml i fravær av antiviral terapi og i løpet av de foregående 12 ukene før virusbelastningsevalueringen med normale transaminaser (i fravær av levermetastaser) ); ELLER
    3. HBsAg-positiv og HBV-DNA-viral belastning er dokumentert å være ≤2000 IE/ml i fravær av antiviral terapi og i løpet av de siste 12 ukene før virusbelastningsevalueringen med levermetastaser og unormale transaminaser ASAT/ALT <3 ULN For pasienter med HBsAg-positiv, hvis unormal leverfunksjon oppdages under studiemedisinsk behandling, bør virusmengden testes for å utelukke reaktivering.

    Pasienter med hepatitt C-infeksjon i anamnesen vil kun være kvalifisert for registrering dersom virusmengden i henhold til lokale deteksjonsstandarder er dokumentert å være under deteksjonsnivået i fravær av antiviral terapi i løpet av de foregående 12 ukene (dvs. vedvarende viral respons i henhold til den lokale produktetiketten, men ikke mindre enn 12 uker, avhengig av hva som er lengst)

17. Kvinnelig pasient som er gravid eller ammer eller har til hensikt å bli gravid i løpet av studien
18. Har en kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) som ikke er godt kontrollert. Alle følgende kriterier kreves for å definere en HIV-infeksjon som er godt kontrollert: upåviselig viral ribonukleinsyre (RNA) belastning, CD4+-tall/nivåer på >350 celler/μL, ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infeksjon innen de siste 12 månedene, og stabil i minst 3 uker på samme anti-HIV retrovirale medisiner. Hvis en HIV-infeksjon oppfyller kriteriene ovenfor, bør pasientens virale RNA-mengde og CD4+-celletall overvåkes i henhold til lokal standard for behandling (f.eks. hver 3. måned). Pasienter med en godt kontrollert HIV-infeksjon kan kun registreres i del 2 (doseutvidelse) av studien.
19. Tidligere eller pågående klinisk relevant sykdom, medisinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk funn eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, kan påvirke sikkerheten til pasienten; endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet; eller forvirre vurderingen av studieresultater
20. Voksen under juridisk beskyttelse: vergemål, kuratorskap eller juridisk beskyttelse; eller pasient fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse; eller pasient som ikke er i stand til å gi sitt samtykke, eller pasient under psykiatrisk behandling

21. Deltakelse i en annen klinisk studie som evaluerer et eksperimentelt medikament i løpet av de siste 4 ukene (unntatt ikke-intervensjonell forskning) Spesifikke eksklusjonskriterier for hver modul

    Modul 0:

    Det er ingen spesifikke eksklusjonskriterier for modul 0 (HER3-DXd monoterapi). Modul 1 (olaparib)

22. Anamnese med overfølsomhet overfor hjelpestoffer av olaparib

23. Utilstrekkelig utvaskingsperiode før syklus 1 dag 1, definert som:

    1. Sterke CYP3A-hemmere < 1 uke
    2. CYP3A-induktorer for olaparib og fenobarbital < 5 uker og for alle andre legemidler < 3 uker