Estudo modular de expansão de dose para explorar a segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral da monoterapia e combinações de HER3-DXd em pacientes com câncer de mama avançado inoperável (ABC) após progressão com T-DXd (ICARUSBREAST02)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com T-DXd e apresentar progressão da doença durante o tratamento com T-DXd ou dentro de 2 meses a partir da interrupção/descontinuação do T-DXd por qualquer motivo, sem necessidade de ser a última linha de tratamento. Os pacientes que receberam outras linhas de tratamento após o T-DXd e antes da entrada no estudo são limitados a 10 pacientes para cada coorte.
2. Pacientes com tumores HER2-positivos devem ter recebido tratamento prévio com trastuzumabe e taxanos. Eles podem ter recebido tratamento prévio com T-DM1 e pertuzumabe.

3. Pacientes com tumores HER2-baixo devem ter sido tratados com taxanos. Pacientes com tumores HR-positivos devem ter recebido inibidores de ET e CDK4/6 (os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com sacituzumabe govitecano). Se um paciente tiver um tumor que anteriormente era HER2-pos e se tornou HER2-baixo, ele/ela será incluído na coorte 2 e atendem aos critérios de inclusão para tumores com baixo HER2.

   Se um paciente tiver um tumor que anteriormente era HR-pos e se tornou HR-negativo, a terapia prévia com inibidores de CDK4/6 não é obrigatória.

4. Pacientes com mutações BRCA1/2 patogênicas da linha germinativa e câncer de mama HER2 positivo ou HER2 baixo são elegíveis para o estudo, mas devem ter recebido um tratamento prévio com inibidor de PARP (olaparibe ou talazoparibe)
5. Paciente do sexo feminino ou masculino com idade ≥18 anos no dia da assinatura do TCLE
6. Paciente com diagnóstico histologicamente confirmado de câncer de mama com doença loco-regional ou metastática irressecável
7. O paciente deve ter um ECOG PS ≤1 no momento da triagem
8. Os pacientes devem ter tumores HER2-pos (IHC 3+ ou IHC2+/ISH positivo) ou HER-2 baixo (IHC2+/ISH negativo ou IHC 1+) com qualquer status de RH, a qualquer momento antes da exposição ao T-DXd
9. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável radiologicamente (diferente do local da biópsia) de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) critérios V1.1. Pelo menos uma lesão óssea predominantemente lítica ou mista lítico-blástica com componente de tecido mole identificável que pode ser avaliada por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM) deve estar presente em pacientes com apenas metástase óssea
10. O paciente deve ter um local do tumor facilmente acessível para biópsia, evitando biópsia óssea quando possível. Os pacientes devem ter aceitado realizar biópsias pré-tratamento, durante o tratamento e no final do tratamento
11. O paciente deve ter reserva de medula óssea e função orgânica adequadas, com base em dados laboratoriais locais nos 14 dias anteriores ao Ciclo 1, Dia 1, definido pelo protocolo

12. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo/reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo na triagem (teste de soro dentro de 24 horas antes de C1D1 ou teste de urina dentro de 72 horas após C1D1) e devem e devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante e até o final do tratamento e por pelo menos 8 meses após a última dose do medicamento em estudo. Os seguintes métodos contraceptivos são considerados altamente eficazes:

    1. Dispositivo intrauterino (DIU)
    2. Oclusão tubária bilateral
    3. Parceiro vasectomizado
    4. Abstinência sexual completa definida como abstenção de relações heterossexuais durante e até o final do tratamento e por pelo menos 8 meses para mulheres após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência periódica não é um método contraceptivo aceitável
13. Pacientes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 8 meses após a administração final do medicamento do estudo
14. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem suspender relações heterossexuais, ou devem estar dispostos a usar um controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição, durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose do medicamento do estudo
15. Pacientes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo, e por pelo menos 5 meses após a administração final do medicamento do estudo.
16. O paciente deve compreender, assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo
17. O paciente deve estar filiado a um sistema de seguridade social ou ser beneficiário do mesmo

Critério de exclusão:

Os seguintes critérios de exclusão são aplicáveis ​​a todos os módulos. Serão excluídos os pacientes que apresentarem um deles:

1. Paciente com câncer de mama passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa
2. Paciente com qualquer história de DPI (incluindo fibrose pulmonar ou pneumonite por radiação), tem DPI atual ou é suspeito de ter DPI, conforme avaliado por exames de imagem durante a triagem

3. Paciente com comprometimento pulmonar clinicamente grave (com base na avaliação do investigador) resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a:

   1. Qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural) OU
   2. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória com envolvimento pulmonar (por exemplo, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, sarcoidose) OU
   3. Pneumonectomia prévia
4. Paciente recebendo corticosteróides sistêmicos crônicos com dosagem> 10 mg / dia de prednisona ou atividade antiinflamatória equivalente ou qualquer forma de terapia imunossupressora antes do Ciclo 1 Dia 1. Pacientes que necessitam de uso de broncodilatadores, esteróides inalados ou tópicos, ou injeções locais de esteróides podem ser incluído no estudo
5. Paciente com evidência de qualquer doença leptomeníngea
6. Paciente com doença da córnea clinicamente significativa
7. Paciente com qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas (ex. diátese hemorrágica ativa, infecção ativa ou doença psiquiátrica) que na opinião do investigador torna indesejável a participação do paciente no estudo ou que colocaria em risco o cumprimento do protocolo. A triagem de condições crônicas não é necessária para elegibilidade
8. Evidência de compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, definidas como clinicamente ativas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Pacientes com metástases cerebrais clinicamente inativas ou tratadas que sejam assintomáticos (ou seja, sem sinais ou sintomas neurológicos e não necessitem de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes) podem ser incluídos no estudo. Os pacientes devem ter um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1

9. Período de eliminação inadequado antes do Ciclo 1 Dia 1, definido como:

   1. Radioterapia cerebral total ou radioterapia estereotáxica cerebral <14 dias
   2. Tratamento prévio com T-DXd < 28 dias
   3. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes experimentais ou outro(s) medicamento(s) anticancerígeno(s) de um regime de tratamento de câncer anterior ou estudo clínico <14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
   4. Terapia endócrina <21 dias
   5. Anticorpos monoclonais <28 dias, incluindo inibidores de checkpoint imunológico (ICIs)
   6. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) <28 dias
   7. Tratamento radioterápico em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação <28 dias ou radioterapia paliativa <14 dias
   8. Vacinação com vírus vivo <28 dias
10. Tratamento prévio com um anticorpo anti-HER3

11. Pacientes com toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para grau ≤1 ou linha de base, conforme definido pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI-CTCAE) versão 5.0. Pacientes com toxicidades crônicas de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para Grau> 2 por pelo menos 3 meses antes da inscrição e tratados com tratamento padrão) que o Investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, compreendendo o seguinte, podem ser inscritos no critério do investigador:

    • Neuropatia induzida por quimioterapia
    • Fadiga

    • Toxicidades residuais de tratamento imuno-oncológico anterior: Endocrinopatias de Grau 1 ou Grau 2, desde que sejam clinicamente estáveis ​​e recebam terapia de reposição hormonal quando aplicável, que pode incluir:

      1. Hipotireoidismo/hipertireoidismo
      2. Diabetes tipo I
      3. Hiperglicemia
      4. Adrenal insuficiente
      5. Adrenalite
      6. Hipopigmentação da pele (vitiligo)
12. Tem hipersensibilidade conhecida às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos de HER3-DXd e/ou T-DXd
13. Paciente com histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou inibidores de PARP
14. Tem qualquer malignidade que não seja localmente avançada ou ABC nos 3 anos anteriores ao Ciclo 1 Dia 1, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado ou doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente

15. Distúrbio cardiovascular significativo ou não controlado documentado antes do Ciclo 1 Dia 1, incluindo:

    1. Intervalo QT corrigido >450 ms de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) com base em ECGs triplicados de 12 derivações, com intervalo de aproximadamente 1 minuto
    2. FEVE <45% por ECO ou MUGA ou ressonância magnética cardíaca, se clinicamente indicado de acordo com o investigador ou cardiologista consultor
    3. Pressão arterial sistólica em repouso >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg
    4. Infarto do miocárdio em 6 meses
    5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe NYHA de III a IV)
    6. Angina de peito não controlada dentro de 6 meses
    7. Arritmia cardíaca não controlada por tratamento antiarrítmico contínuo
    8. Síndrome do QT longo diagnosticada ou suspeita, ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
    9. História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsade de Pointes
    10. O paciente tem bradicardia inferior a 50 bpm (conforme determinado pela leitura central), a menos que o sujeito tenha um marca-passo
    11. História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau. Candidatos com histórico de bloqueio cardíaco podem ser elegíveis se possuírem marca-passos e não tiverem histórico de desmaios ou arritmia clinicamente relevante com marca-passos.
    12. Enxerto de revascularização miocárdica/periférica dentro de 6 meses
    13. Bloqueio completo de ramo esquerdo

16. Infecção ativa por hepatite B e/ou hepatite C, como aqueles com evidência sorológica de infecção viral ativa dentro de 28 dias do Ciclo 1, Dia 1. Pacientes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis se:

    1. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo e anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) positivo; OU
    2. HBsAg positivo e carga viral de ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV está documentada como sendo ≤ 2.000 UI/mL na ausência de terapia antiviral e durante as 12 semanas anteriores à avaliação da carga viral com transaminases normais (na ausência de metástase hepática ); OU
    3. A carga viral HBsAg positiva e HBV DNA está documentada como sendo ≤2.000 UI/mL na ausência de terapia antiviral e durante as 12 semanas anteriores à avaliação da carga viral com metástases hepáticas e transaminases anormais AST/ALT <3 LSN Para pacientes com HBsAg positivo, se for detectada função hepática anormal durante o tratamento medicamentoso do estudo, a carga viral deve ser testada para descartar reativação.

    Pacientes com histórico de infecção por hepatite C serão elegíveis para inscrição somente se a carga viral, de acordo com os padrões locais de detecção, estiver documentada como abaixo do nível de detecção na ausência de terapia antiviral durante as 12 semanas anteriores (ou seja, resposta viral sustentada de acordo com o rótulo do produto local, mas não menos de 12 semanas, o que for mais longo)

17. Paciente do sexo feminino que está grávida ou amamentando ou pretende engravidar durante o estudo
18. Tem uma infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada. Todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV bem controlada: carga indetectável de ácido ribonucleico viral (RNA), contagens/níveis de CD4+ >350 células/μL, sem histórico de infecção oportunista definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) dentro de nos últimos 12 meses e estável durante pelo menos 3 semanas com os mesmos medicamentos retrovirais anti-HIV. Se uma infecção por HIV atender aos critérios acima, a carga de RNA viral e a contagem de células CD4+ do paciente devem ser monitoradas de acordo com o padrão local de atendimento (por exemplo, a cada 3 meses). Pacientes com infecção por HIV bem controlada só podem ser inscritos na Parte 2 (expansão da dose) do estudo.
19. Doença clinicamente relevante anterior ou em curso, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do Investigador, possa afetar a segurança do paciente; alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento em estudo; ou confundir a avaliação dos resultados do estudo
20. Adulto sob proteção legal: tutela, curadoria ou proteção legal; ou paciente privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa; ou paciente incapaz de dar seu consentimento, ou paciente sob cuidados psiquiátricos

21. Participação em outro ensaio clínico avaliando um medicamento experimental durante as últimas 4 semanas (exceto pesquisas não intervencionistas) Critérios de exclusão específicos para cada módulo

    Módulo 0:

    Não há critérios de exclusão específicos para o módulo 0 (monoterapia com HER3-DXd). Módulo 1 (olaparibe)

22. História de hipersensibilidade a excipientes de olaparibe

23. Período de eliminação inadequado antes do Ciclo 1 Dia 1, definido como:

    1. Inibidores fortes do CYP3A < 1 semana
    2. Indutores do CYP3A para olaparibe e fenobarbital < 5 semanas e para qualquer outro medicamento < 3 semanas