小児の輸血依存性サラセミアの治療におけるヒドロキシ尿素またはサリドマイド単独よりもヒドロキシ尿素とサリドマイドの併用の有効性：準ランダム化臨床試験

サラセミアは、ヘモグロビンのグロビン鎖合成の欠陥の結果として引き起こされる単一遺伝子性の血液疾患です（Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018）。 それは、影響を受けないグロビン鎖が相対的に過剰であるため、無効な赤血球生成および赤血球溶解を引き起こす(Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021)。

毎年、世界中で約50,000人の重症型サラセミア（大型βサラセミアおよびHbEβサラセミア）を患う子供が生まれており、そのうち26,000人の患者は定期的に輸血に依存している（Hossain et al., 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019）。 約70～75％の患者は東南アジアと地中海東部地域で見られます（Weatherall D.J.、2017）。

造血幹細胞移植（HSCT）は、ホモ接合型サラセミア患者にとって唯一の治癒治療選択肢である（Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022）。 残念ながら、HLA適合ドナーの不足、高額な費用、専門の専用センターの欠如、移植関連の罹患率と死亡率のリスクにより、その適用は限られています（Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al.,2022） ）。

定期的な輸血は、重度のβ-サラセミアを患う小児の成長と発達を維持するために不可欠な救命支持療法です（Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022）。 しかし、長期にわたる輸血は、心臓、肝臓、内分泌の合併症を伴う鉄過剰、輸血感染の拡大、抗体の形成を引き起こします（Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019）。 これらの限界により、研究者は新たな治療法の探索を余儀なくされている（Fard et al., 2013; Ansari et al., 2022）。

近年、薬理学的な胎児ヘモグロビン（HbF）産生の誘導は、ヘモグロビン症の有望な治療選択肢となっている（Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018）。 ヒドロキシ尿素（HU）、酪酸誘導体、アザシチジン、デシタビン、トリコスタチン-AなどのさまざまなHbF誘導剤が、TDTの臨床的重症度および合併症を軽減するのに効果的であることが示されている（Fard et al., 2013）。 HUはγグロビン遺伝子の2〜9倍の増加を誘導し、サラセミア治療に数十年にわたって使用されている（Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022）。 しかし、HbF合成における治療効果は穏やかで持続性が低いため、その有用性は限られています（Green et al., 2016; Rigano et al., 2010）。 免疫調節薬であるサリドマイドも、少数の小規模な研究といくつかの症例報告で、Hb の有意かつ持続的な上昇を引き起こすことが示されています（Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022)。 これは、活性酸素種媒介の p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) シグナル伝達とヒストン H4 アセチル化を増加させることにより、ガンマグロビン遺伝子発現を誘導します (Aerbajinai et al., 2007)。

HU とサリドマイドを組み合わせた最近の研究では、サラセミア患者の治療において有望な結果が示されています。 ただし、それらの研究のほとんどは遡及的または単一群の非ランダム化試験であり(Shah et al., 2019)、研究対象集団には成人と子供の両方の年齢層が含まれています(Ansari et al., 2022)。 したがって、サリドマイドと HU の併用療法の有効性は、ランダム化試験を通じて小児で確立される必要があります。

したがって、我々の研究の目標は、3群の準ランダム化試験を通じて、TDTの小児におけるサリドマイドまたはHU単独と比較して、サリドマイドとHUの併用の有効性を評価することです。