Effektiviteten av kombinationen av Hdroxyurea och Talidomid över antingen Hydroxyurea eller Talidomid ensam vid behandling av transfusionsberoende talassemi hos barn: En kvasi-randomiserad klinisk prövning

Thalassemi är en monogen hematologisk störning som orsakas av defekter i syntesen av globinkedjor av hemoglobin (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Det orsakar ineffektiv erytropoes och lys av röda blodkroppar på grund av relativt överskott av opåverkad globinkedja (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Årligen föds cirka 50 000 barn med en allvarlig form av talassemi (β-thalassemia major och HbE β-thalassemia) globalt, varav 26 000 patienter är regelbundna blodtransfusionsberoende (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Cirka 70-75 % av patienterna finns i Sydostasien och östra Medelhavsområdet (Weatherall D.J., 2017).

Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är det enda botande behandlingsalternativet för homozygota talassemipatienter (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Tyvärr är dess tillämpning begränsad på grund av brist på HLA-matchad givare, höga kostnader, brist på specialiserade dedikerade centra och risk för transplantationsrelaterad sjuklighet och dödlighet (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022 ).

Regelbunden blodtransfusion är en viktig livräddande stödjande vård för att bibehålla tillväxt och utveckling hos barn med svår β-talassemi (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). Långvarig blodtransfusion orsakar dock järnöverbelastning med hjärt-, lever- och endokrina komplikationer, sprider transfusionsöverförda infektioner och bildning av antikroppar (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Dessa begränsningar har tvingat forskare att söka efter nya terapeutiska modaliteter (Fard et al., 2013; Ansari et al., 2022).

Under de senaste åren har induktion av fetalt hemoglobin (HbF)-produktion farmakologiskt sett varit ett lovande behandlingsalternativ för hemoglobinopatier (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Olika HbF-inducerande medel som Hydroxyurea (HU), Butyratderivat, Azacitidin, Decitabin, Tricostatin-A har visat sig vara effektiva för att minska klinisk svårighetsgrad och komplikationer av TDT (Fard et al., 2013). HU inducerar en 2-9-faldig ökning av γ-globingenen och används i årtionden vid behandling av talassemi (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Men dess användbarhet är begränsad på grund av dess milda och dåligt långvariga terapeutiska effekt vid HbF-syntes (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Talidomid, ett immunmodulerande läkemedel som också har visat sig ge signifikant och ihållande ökning av Hb i några små studier och flera fallrapporter (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Det inducerar Gamma Globin-genuttryck genom att öka reaktiva syrespecies-medierade p38 mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) signalering och histon H4 acetylering (Aerbajinai et al., 2007).

Nyligen genomförda studier med kombination av HU och Thalidomide har visat lovande resultat vid behandling av talassemipatienter. Men de flesta av dessa studier är retrospektiva eller enarmade icke-randomiserade studier (Shah et al., 2019) & Studiepopulationen inkluderar åldersgruppen både vuxna och barn (Ansari et al., 2022). Så effektiviteten av kombinationsbehandling av Thalidomide och HU måste fastställas hos barn genom randomiserade studier.

Så målet med vår studie att utvärdera effektiviteten av kombinationen av Thalidomide och HU i jämförelse med Talisomid eller enbart HU hos barn med TDT genom en tre-arms kvasi-randomiserad studie.