Eficácia da combinação de droxiureia e talidomida em relação à hidroxiureia ou à talidomida isoladamente no tratamento da talassemia dependente de transfusão em crianças: um ensaio clínico quase randomizado

A talassemia é um distúrbio hematológico monogênico causado como resultado de defeito na síntese das cadeias globinas da hemoglobina (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Causa eritropoiese e lise ineficazes de glóbulos vermelhos devido ao excesso relativo de cadeia de globina não afetada (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al.,2021).

Anualmente, cerca de 50.000 crianças com uma forma grave de talassemia (β-talassemia maior e HbE β-talassemia) nascem em todo o mundo, entre as quais 26.000 pacientes são dependentes regulares de transfusões de sangue (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Cerca de 70-75% dos pacientes são encontrados no sudeste da Ásia e na região do leste do Mediterrâneo (Weatherall D.J., 2017).

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é a única opção de tratamento curativo para pacientes homozigotos com talassemia (Cappellini et al., 2018; Costa et al.,2022). Infelizmente, sua aplicação é limitada devido à escassez de doadores compatíveis com HLA, alto custo, falta de centros especializados e dedicados e risco de morbidade e mortalidade relacionada ao transplante (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Lu et al., 2022 ).

A transfusão sanguínea regular é um cuidado de suporte essencial para salvar vidas para manter o crescimento e o desenvolvimento em crianças com β-talassemia grave (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). No entanto, a transfusão de sangue a longo prazo causa sobrecarga de ferro com complicações cardíacas, hepáticas e endócrinas, disseminação de infecções transmitidas por transfusão e formação de anticorpos (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Essas limitações obrigaram os pesquisadores a buscar novas modalidades terapêuticas (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

Nos últimos anos, a indução farmacológica da produção de hemoglobina fetal (HbF) é uma opção de tratamento promissora para hemoglobinopatias (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Diferentes agentes indutores de HbF como Hidroxiureia (HU), derivados de butirato, Azacitidina, Decitabina, Tricostatina-A demonstraram ser eficazes na diminuição da gravidade clínica e complicações do TDT (Fard et al., 2013). A HU induz um aumento de 2 a 9 vezes no gene da γ-globina e é usada há décadas no tratamento da talassemia (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Mas a sua utilidade é limitada devido ao seu efeito terapêutico ligeiro e mal sustentado na síntese de HbF (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). A talidomida, um medicamento imunomodulador, também demonstrou produzir aumento significativo e persistente da Hb em alguns pequenos estudos e vários relatos de casos (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Ele induz a expressão do gene Gamma Globina aumentando a sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno p38 mediada por espécies reativas de oxigênio (MAPK) e a acetilação da histona H4 (Aerbajinai et al., 2007).

Estudos recentes com combinação de HU e talidomida mostraram resultados promissores no tratamento de pacientes com talassemia. No entanto, a maioria desses estudos são ensaios retrospectivos ou não randomizados de braço único (Shah et al., 2019) e a população do estudo inclui a faixa etária de adultos e crianças (Ansari et al., 2022). Assim, a eficácia da terapia combinada de talidomida e HU precisa ser estabelecida em crianças através de ensaios randomizados.

Portanto, o objetivo do nosso estudo é avaliar a eficácia da combinação de talidomida e HU em comparação com talisomida ou HU isoladamente em crianças com TDT por meio de um ensaio quase randomizado de três braços.