Wirksamkeit der Kombination von Hdroxyharnstoff und Thalidomid gegenüber Hydroxyharnstoff oder Thalidomid allein bei der Behandlung transfusionsabhängiger Thalassämie bei Kindern: Eine quasi-randomisierte klinische Studie

Thalassämie ist eine monogene hämatologische Erkrankung, die durch einen Defekt in der Synthese der Globinketten des Hämoglobins verursacht wird (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Es verursacht eine ineffektive Erythropoese und Lyse der roten Blutkörperchen aufgrund des relativen Überschusses an nicht betroffenen Globinketten (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Jährlich werden weltweit etwa 50.000 Kinder mit einer schweren Form der Thalassämie (β-Thalassämie Major und HbE-β-Thalassämie) geboren, darunter 26.000 Patienten, die regelmäßig auf Bluttransfusionen angewiesen sind (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Etwa 70–75 % der Patienten kommen in Südostasien und im östlichen Mittelmeerraum vor (Weatherall D.J., 2017).

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzige kurative Behandlungsoption für Patienten mit homozygoter Thalassämie (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Leider ist seine Anwendung aufgrund des Mangels an HLA-passenden Spendern, der hohen Kosten, des Mangels an spezialisierten Spezialzentren und des Risikos einer transplantationsbedingten Morbidität und Mortalität begrenzt (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022). ).

Regelmäßige Bluttransfusionen sind eine lebensrettende unterstützende Maßnahme zur Aufrechterhaltung von Wachstum und Entwicklung bei Kindern mit schwerer β-Thalassämie (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). Langfristige Bluttransfusionen führen jedoch zu einer Eisenüberladung mit kardialen, hepatischen und endokrinen Komplikationen, der Ausbreitung transfusionsübertragener Infektionen und der Bildung von Antikörpern (Ansari et al., 2022; Shah et al., 2019). Diese Einschränkungen haben Forscher dazu gezwungen, nach neuen Therapiemodalitäten zu suchen (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

In den letzten Jahren ist die pharmakologische Induktion der Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF) eine vielversprechende Behandlungsoption für Hämoglobinopathien (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Verschiedene HbF-induzierende Wirkstoffe wie Hydroxyharnstoff (HU), Butyratderivate, Azacitidin, Decitabin und Tricostatin-A haben sich als wirksam bei der Verringerung des klinischen Schweregrads und der Komplikationen von TDT erwiesen (Fard et al., 2013). HU induziert einen 2- bis 9-fachen Anstieg des γ-Globin-Gens und wird seit Jahrzehnten bei der Behandlung von Thalassämie eingesetzt (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Sein Nutzen ist jedoch aufgrund seiner milden und schlecht anhaltenden therapeutischen Wirkung bei der HbF-Synthese begrenzt (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Thalidomid, ein immunmodulatorisches Medikament, führt in wenigen kleinen Studien und mehreren Fallberichten ebenfalls zu einem signifikanten und anhaltenden Anstieg des Hb (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al ., 2022). Es induziert die Gamma-Globin-Genexpression, indem es die durch reaktive Sauerstoffspezies vermittelte Signalübertragung der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und die Histon-H4-Acetylierung erhöht (Aerbajinai et al., 2007).

Aktuelle Studien mit der Kombination von HU und Thalidomid haben vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Thalassämie-Patienten gezeigt. Bei den meisten dieser Studien handelt es sich jedoch um retrospektive oder einarmige, nicht randomisierte Studien (Shah et al., 2019) und die Studienpopulation umfasst sowohl Erwachsene als auch Kinder im Alter (Ansari et al., 2022). Daher muss die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Thalidomid und HU bei Kindern durch randomisierte Studien nachgewiesen werden.

Ziel unserer Studie ist es daher, die Wirksamkeit der Kombination von Thalidomid und HU im Vergleich zu Thalidomid oder HU allein bei Kindern mit TDT durch eine dreiarmige, quasi-randomisierte Studie zu bewerten.