Effektiviteten av kombinasjonen av hydroksyurea og thalidomid over enten hydroksyurea eller thalidomid alene ved behandling av transfusjonsavhengig thalassemi hos barn: en kvasi-randomisert klinisk studie

Thalassemi er en monogen hematologisk lidelse forårsaket som et resultat av defekt i syntesen av globinkjeder av hemoglobin (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Det forårsaker ineffektiv erytropoese og lysis av røde blodceller på grunn av relativt overskudd av upåvirket globinkjede (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Årlig fødes rundt 50 000 barn med en alvorlig form for thalassemi (β-thalassemia major og HbE β-thalassemia) globalt, hvorav 26 000 pasienter er avhengige av regelmessig blodoverføring (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al. 2019). Omtrent 70-75 % pasienter finnes i sørøst-asia og østlige middelhavsregioner (Weatherall D.J., 2017).

Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er det eneste kurative behandlingsalternativet for homozygote thalassemipasienter (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Dessverre er bruken begrenset på grunn av mangel på HLA-tilpasset donor, høye kostnader, mangel på spesialiserte dedikerte sentre og risiko for transplantasjonsrelatert sykelighet og dødelighet (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022 ).

Regelmessig blodoverføring er en essensiell livreddende støttebehandling for å opprettholde vekst og utvikling hos barn med alvorlig β-thalassemi (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Ansari et al., 2022). Langsiktig blodoverføring forårsaker imidlertid jernoverbelastning med hjerte-, lever- og endokrine komplikasjoner, sprer transfusjonsoverførte infeksjoner og dannelse av antistoff (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Disse begrensningene har tvunget forskere til å søke etter nye terapeutiske modaliteter (Fard et al., 2013; Ansari et al., 2022).

De siste årene har induksjon av føtal hemoglobin (HbF) produksjon farmakologisk sett vært et lovende behandlingsalternativ for hemoglobinopatier (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Ulike HbF-induserende midler som Hydroxyurea (HU), Butyrate-derivater, Azacitidine, Decitabin, Tricostatin-A har vist seg å være effektive for å redusere klinisk alvorlighetsgrad og komplikasjoner av TDT (Fard et al., 2013). HU induserer en 2-9 ganger økning i γ-globingenet og har blitt brukt i flere tiår i behandling av talassemi (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Men nytten er begrenset på grunn av dens milde og dårlige vedvarende terapeutiske effekt i HbF-syntese (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Thalidomide, et immunmodulerende medikament også vist å gi betydelig og vedvarende økning i Hb i få små studier og flere kasusrapporter (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Det induserer Gamma Globin-genekspresjon ved å øke reaktive oksygenarter-mediert p38 mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) signalering og histon H4 acetylering (Aerbajinai et al., 2007).

Nyere studier med kombinasjon av HU og thalidomid har vist lovende resultater ved behandling av thalassemipasienter. Imidlertid er de fleste av disse studiene retrospektive eller enarmede ikke-randomiserte studier (Shah et al., 2019) & Studiepopulasjonen inkluderer aldersgruppen både voksne og barn (Ansari et al., 2022). Så effektiviteten av kombinasjonsbehandling av Thalidomide og HU må etableres hos barn gjennom randomiserte studier.

Så målet med vår studie for å evaluere effektiviteten av kombinasjonen av Thalidomide og HU sammenlignet med Thalidomide eller HU alene hos barn med TDT gjennom en tre-arms kvasi-randomisert studie.