Effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Hdroxyurea og Thalidomid i forhold til enten Hydroxyurea eller Thalidomid alene i behandlingen af ​​transfusionsafhængig thalassæmi hos børn: Et kvasi-randomiseret klinisk forsøg

Thalassæmi er en monogen hæmatologisk lidelse forårsaget af defekt i syntesen af ​​globinkæder af hæmoglobin (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Det forårsager ineffektiv erytropoiese og lysis af røde blodlegemer på grund af et relativt overskud af upåvirket globinkæde (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Årligt fødes omkring 50.000 børn med en alvorlig form for thalassæmi (β-thalassæmi major og HbE β-thalassæmi) globalt, hvoraf 26.000 patienter er regelmæssige blodtransfusionsafhængige (Hossain et al., 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al. 2019). Omkring 70-75% patienter findes i sydøstasien og det østlige middelhavsområde (Weatherall D.J., 2017).

Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er den eneste helbredende behandlingsmulighed for homozygote thalassæmipatienter (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Desværre er dets anvendelse begrænset på grund af knaphed på HLA-matchede donorer, høje omkostninger, mangel på specialiserede dedikerede centre og risiko for transplantationsrelateret morbiditet og dødelighed (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022 ).

Regelmæssig blodtransfusion er en vigtig livreddende støttende behandling for at opretholde vækst og udvikling hos børn med svær β-thalassæmi (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Ansari et al., 2022). Langtidsblodtransfusion forårsager imidlertid jernoverbelastning med hjerte-, lever- og endokrine komplikationer, spreder transfusionsoverførte infektioner og dannelse af antistof (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Disse begrænsninger har tvunget forskere til at søge efter nye terapeutiske modaliteter (Fard et al., 2013; Ansari et al., 2022).

I de senere år har induktion af føtal hæmoglobin (HbF) produktion farmakologisk set været en lovende behandlingsmulighed for hæmoglobinopatier (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Forskellige HbF-inducerende midler som Hydroxyurea (HU), Butyratderivater, Azacitidin, Decitabin, Tricostatin-A har vist sig at være effektive til at reducere den kliniske sværhedsgrad og komplikationer af TDT (Fard et al., 2013). HU inducerer en 2-9 gange stigning i γ-globingenet og har været brugt i årtier til behandling af thalassæmi (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Men dens anvendelighed er begrænset på grund af dens milde og dårligt vedvarende terapeutiske virkning i HbF-syntese (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Thalidomid, et immunmodulerende lægemiddel, som også er vist at producere signifikant og vedvarende stigning i Hb i få små undersøgelser og adskillige case-rapporter (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Det inducerer Gamma Globin-genekspression ved at øge reaktive oxygenarter-medieret p38 mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) signalering og histon H4 acetylering (Aerbajinai et al., 2007).

Nylige undersøgelser med kombination af HU og thalidomid har vist lovende resultater i behandlingen af ​​thalassæmipatienter. De fleste af disse undersøgelser er dog retrospektive eller enkeltarmede ikke-randomiserede forsøg (Shah et al., 2019) & Undersøgelsespopulationen omfatter både voksne og børns aldersgruppe (Ansari et al., 2022). Så effektiviteten af ​​kombinationsbehandling af Thalidomid og HU skal fastslås hos børn gennem randomiserede forsøg.

Så målet med vores undersøgelse om at evaluere effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Thalidomid og HU sammenlignet med Thalisomide eller HU alene hos børn med TDT gennem et tre-arms kvasi-randomiseret forsøg.