Werkzaamheid van de combinatie van Hdroxyurea en Thalidomide boven Hydroxyurea of ​​Thalidomide alleen bij de behandeling van transfusieafhankelijke thalassemie bij kinderen: een quasi-gerandomiseerde klinische studie

Thalassemie is een monogene hematologische aandoening die wordt veroorzaakt als gevolg van een defect in de synthese van globineketens van hemoglobine (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Het veroorzaakt ineffectieve erytropoëse en lysis van rode bloedcellen als gevolg van een relatieve overmaat aan onaangetaste globineketen (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Jaarlijks worden wereldwijd ongeveer 50.000 kinderen met een ernstige vorm van thalassemie (β-thalassemie major en HbE β-thalassemie) geboren, waarvan 26.000 patiënten regelmatig afhankelijk zijn van bloedtransfusies (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019). Ongeveer 70-75% van de patiënten wordt aangetroffen in Zuidoost-Azië en het oostelijke Middellandse Zeegebied (Weatherall D.J., 2017).

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is de enige curatieve behandelingsoptie voor homozygote thalassemiepatiënten (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Helaas is de toepassing ervan beperkt vanwege de schaarste aan HLA-gematchte donoren, de hoge kosten, het gebrek aan gespecialiseerde gespecialiseerde centra en het risico op transplantatiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Lu et al., 2022). ).

Regelmatige bloedtransfusie is een essentiële levensreddende ondersteunende zorg om de groei en ontwikkeling van kinderen met ernstige β-thalassemie te behouden (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). Bloedtransfusie op lange termijn veroorzaakt echter ijzerstapeling met cardiale, lever- en endocriene complicaties, verspreidde door transfusie overgedragen infecties en vorming van antilichamen (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Deze beperkingen hebben onderzoekers ertoe aangezet om naar nieuwe therapeutische modaliteiten te zoeken (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

De afgelopen jaren is de farmacologische inductie van de productie van foetaal hemoglobine (HbF) een veelbelovende behandelingsoptie voor hemoglobinopathieën (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Van verschillende HbF-inducerende middelen zoals Hydroxyurea (HU), butyraatderivaten, Azacitidine, Decitabine en Tricostatine-A is aangetoond dat ze effectief zijn bij het verminderen van de klinische ernst en complicaties van TDT (Fard et al., 2013). HU induceert een 2-9-voudige toename van het γ-globine-gen en wordt al tientallen jaren gebruikt bij de behandeling van thalassemie (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Maar het nut ervan is beperkt vanwege het milde en slecht aanhoudende therapeutische effect op de HbF-synthese (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Thalidomide, een immunomodulerend medicijn waarvan ook is aangetoond dat het in enkele kleine onderzoeken en verschillende casusrapporten een significante en aanhoudende stijging van het Hb veroorzaakt (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Het induceert Gamma Globin-genexpressie door reactieve zuurstofspecies-gemedieerde p38 mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-signalering en histon H4-acetylering te verhogen (Aerbajinai et al., 2007).

Recente onderzoeken met de combinatie van HU en Thalidomide hebben veelbelovende resultaten opgeleverd bij de behandeling van thalassemiepatiënten. De meeste van deze onderzoeken zijn echter retrospectieve of niet-gerandomiseerde onderzoeken met één arm (Shah et al., 2019) en de onderzoekspopulatie omvat zowel volwassenen als kinderen (Ansari et al., 2022). De effectiviteit van de combinatietherapie van Thalidomide en HU moet dus bij kinderen worden vastgesteld door middel van gerandomiseerde onderzoeken.

Het doel van onze studie is dus om de effectiviteit van de combinatie van Thalidomide en HU in vergelijking met Thalisomide of HU alleen bij kinderen met TDT te evalueren door middel van een drie-armige quasi gerandomiseerde studie.