A hidroxi-karbamid és a talidomid kombinációjának hatékonysága önmagában a hidroxi-karbamiddal vagy a talidomiddal szemben a transzfúziótól függő talaszémia kezelésében gyermekeknél: kvázi-randomizált klinikai vizsgálat

A talaszémia egy monogén hematológiai rendellenesség, amelyet a hemoglobin globinláncainak szintézisének hibája okoz (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini és mtsai, 2018). Hatástalan eritropoézist és vörösvérsejtek lízisét okozza az érintetlen globinlánc relatív feleslege miatt (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Évente körülbelül 50 000 súlyos talasszémia (β-thalassaemia major és HbE β-talaszémia) szenvedő gyermek születik világszerte, akik közül 26 000 beteg rendszeres vérátömlesztéstől függ (Hossain et al., 2017; Cappellini és mtsai, 2018; Shah et al, 2019). A betegek körülbelül 70-75%-a Délkelet-Ázsiában és a Földközi-tenger keleti régiójában található (Weatherall D.J., 2017).

A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) az egyetlen gyógyító kezelési lehetőség homozigóta talaszémiában szenvedő betegek számára (Cappellini és mtsai, 2018; Costa és mtsai, 2022). Sajnos alkalmazása korlátozott a HLA-val egyező donorok szűkössége, a magas költségek, a speciális központok hiánya és a transzplantációval kapcsolatos morbiditás és mortalitás kockázata miatt (Cappellini és mtsai, 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022). ).

A rendszeres vérátömlesztés alapvető életmentő támogató kezelés a súlyos β-talaszémiában szenvedő gyermekek növekedésének és fejlődésének fenntartásához (Cappellini és mtsai, 2018; Shah et al., 2019; Ansari és mtsai, 2022). A hosszú távú vérátömlesztés azonban vastúlterhelést okoz szív-, máj- és endokrin komplikációkkal, transzfúzió útján terjedő fertőzésekkel és antitest képződéssel (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Ezek a korlátok arra kényszerítették a kutatókat, hogy új terápiás módozatokat keressenek (Fard et al., 2013; Ansari et al., 2022).

Az elmúlt években a magzati hemoglobin (HbF) termelésének farmakológiai indukálása ígéretes kezelési lehetőség a hemoglobinopátiák kezelésére (Fard és mtsai, 2013; Thompson és mtsai, 2018). A különböző HbF-indukáló szerek, mint például a hidroxi-karbamid (HU), a butirát-származékok, azacitidin, decitabin, trikosztatin-A hatékonynak bizonyultak a TDT klinikai súlyosságának és szövődményeinek csökkentésében (Fard et al., 2013). A HU a γ-globin gén 2-9-szeres növekedését idézi elő, és évtizedek óta használják a talaszémia kezelésében (Jain és mtsai, 2021; Fakredin és mtsai, 2022). Alkalmazása azonban korlátozott, mivel enyhe és rosszul tartós terápiás hatása van a HbF-szintézisben (Green és mtsai, 2016; Rigano et al., 2010). A talidomid, egy immunmoduláló gyógyszer néhány kisebb tanulmányban és számos esetleírásban szintén jelentős és tartós Hb-emelkedést mutatott (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Gamma Globin génexpressziót indukál a reaktív oxigénfajok által közvetített p38 mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) jelátvitel és a hiszton H4 acetiláció fokozásával (Aerbajinai et al., 2007).

A HU és a Thalidomide kombinációjával végzett legújabb vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak a thalassemiás betegek kezelésében. A legtöbb ilyen tanulmány azonban retrospektív vagy egykarú, nem véletlenszerű vizsgálat (Shah et al., 2019), és a vizsgálati populáció felnőtt és gyermek korcsoportot is magában foglal (Ansari et al., 2022). Tehát a talidomid és a HU kombinációs terápia hatékonyságát véletlen besorolásos kísérletekkel kell megállapítani gyermekeknél.

Vizsgálatunk célja tehát, hogy három karú kvázi randomizált vizsgálaton keresztül értékelje a Thalidomide és a HU kombinációjának hatékonyságát a Thalisomide vagy a HU önmagában történő összehasonlításában TDT-ben szenvedő gyermekeknél.