Hdroksiurean ja talidomidin yhdistelmän teho yksinään joko hydroksiureaan tai talidomidiin verensiirrosta riippuvan talassemian hoidossa lapsilla: lähes satunnaistettu kliininen tutkimus

Talassemia on monogeeninen hematologinen sairaus, joka johtuu hemoglobiinin globiiniketjujen synteesivirheestä (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Se aiheuttaa punasolujen tehottoman erytropoieesin ja hajoamisen johtuen koskemattoman globiiniketjun suhteellisesta ylimäärästä (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Vuosittain noin 50 000 lasta, joilla on vakava talassemia (β-talassemia major ja HbE β-talassemia), syntyy maailmanlaajuisesti, joista 26 000 potilasta on riippuvaisia ​​säännöllisestä verensiirrosta (Hossain et al., 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Noin 70–75 % potilaista löytyy Kaakkois-Aasiasta ja itäiseltä Välimeren alueelta (Weatherall D.J., 2017).

Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on ainoa parantava hoitovaihtoehto homotsygoottisille talassemiapotilaille (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Valitettavasti sen käyttö on rajoitettu HLA-vastaavien luovuttajien niukkuuden, korkeiden kustannusten, erikoistuneiden keskusten puutteen ja siirtoon liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022). ).

Säännöllinen verensiirto on välttämätön hengenpelastushoito, jolla pyritään ylläpitämään vaikeaa β-talassemiaa sairastavien lasten kasvua ja kehitystä (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Ansari et al, 2022). Pitkäaikainen verensiirto aiheuttaa kuitenkin raudan ylikuormitusta, johon liittyy sydämen, maksan ja endokriinisiä komplikaatioita, leviäviä verensiirron välittämiä infektioita ja vasta-aineen muodostumista (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Nämä rajoitukset ovat pakottaneet tutkijat etsimään uusia hoitomuotoja (Fard et al., 2013; Ansari et al., 2022).

Viime vuosina sikiön hemoglobiinin (HbF) tuotannon induktio farmakologisesti on lupaava hoitovaihtoehto hemoglobinopatioiden hoitoon (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Erilaisten HbF:ää indusoivien aineiden, kuten hydroksiurean (HU), butyraattijohdannaisten, atsasitidiinin, desitabiinin ja trikostatiini-A:n, on osoitettu vähentävän tehokkaita TDT:n kliinistä vaikeutta ja komplikaatioita (Fard et al., 2013). HU aiheuttaa 2-9-kertaisen kasvun y-globiinigeenissä ja sitä on käytetty vuosikymmeniä talassemian hoidossa (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Mutta sen käyttökelpoisuus on rajoitettu sen lievän ja huonosti kestävän terapeuttisen vaikutuksen vuoksi HbF-synteesissä (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Talidomidi, immunomodulatorinen lääke, on myös osoittanut merkittävän ja jatkuvan Hb:n nousun muutamissa pienissä tutkimuksissa ja useissa tapausraporteissa (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Se indusoi gammaglobiinigeenin ilmentymistä lisäämällä reaktiivisten happilajivälitteisten p38-mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien (MAPK) signalointia ja histoni-H4-asetylaatiota (Aerbajinai et al., 2007).

Viimeaikaiset tutkimukset HU:n ja talidomidin yhdistelmällä ovat osoittaneet lupaavia tuloksia talassemiapotilaiden hoidossa. Suurin osa näistä tutkimuksista on kuitenkin retrospektiivisiä tai yksihaaraisia ​​ei-satunnaistettuja tutkimuksia (Shah et al., 2019) ja tutkimuspopulaatio sisältää sekä aikuisten että lasten ikäryhmän (Ansari et al., 2022). Talidomidin ja HU:n yhdistelmähoidon tehokkuus on siis vahvistettava lapsilla satunnaistettujen kokeiden avulla.

Joten tutkimuksemme tavoitteena on arvioida talidomidin ja HU:n yhdistelmän tehokkuutta verrattuna talisomidiin tai pelkkään HU-hoitoon lapsilla, joilla on TDT, kolmihaaraisen lähes satunnaistetun tutkimuksen avulla.