Эффективность комбинации гидроксимочевины и талидомида по сравнению с гидроксимочевиной или талидомидом в отдельности при лечении трансфузионно-зависимой талассемии у детей: квазирандомизированное клиническое исследование

Талассемия — моногенное гематологическое заболевание, возникающее в результате дефекта синтеза глобиновых цепей гемоглобина (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Он вызывает неэффективный эритропоэз и лизис эритроцитов из-за относительного избытка непораженной цепи глобина (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Ежегодно во всем мире рождается около 50 000 детей с тяжелой формой талассемии (большая β-талассемия и β-талассемия HbE), из которых 26 000 пациентов зависят от регулярного переливания крови (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Около 70–75% пациентов проживают в Юго-Восточной Азии и восточном Средиземноморье (Weatherall D.J., 2017).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является единственным вариантом лечения гомозиготных пациентов с талассемией (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). К сожалению, его применение ограничено из-за нехватки HLA-совместимых доноров, высокой стоимости, отсутствия специализированных специализированных центров и риска заболеваемости и смертности, связанных с трансплантацией (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022). ).

Регулярное переливание крови является важной поддерживающей терапией, спасающей жизнь и поддерживающей рост и развитие детей с тяжелой β-талассемией (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). Однако длительное переливание крови вызывает перегрузку железом с сердечными, печеночными и эндокринными осложнениями, распространением инфекций, передающихся при переливании крови, и образованием антител (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Эти ограничения вынудили исследователей искать новые терапевтические методы (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

В последние годы фармакологическая индукция продукции фетального гемоглобина (HbF) является перспективным вариантом лечения гемоглобинопатий (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Показано, что различные агенты, индуцирующие HbF, такие как гидроксимочевина (HU), производные бутирата, азацитидин, децитабин, трикостатин-А, эффективны в снижении клинической тяжести и осложнений ТДТ (Fard et al., 2013). HU индуцирует увеличение гена γ-глобина в 2–9 раз и десятилетиями используется для лечения талассемии (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Но его полезность ограничена из-за его слабого и плохо устойчивого терапевтического эффекта в синтезе HbF (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). Талидомид, иммуномодулирующий препарат, также продемонстрировал значительное и стойкое повышение уровня гемоглобина в нескольких небольших исследованиях и в нескольких сообщениях о клинических случаях (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Он индуцирует экспрессию гена гамма-глобина путем увеличения опосредованной активными формами кислорода передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) и ацетилирования гистона H4 (Aerbajinai et al., 2007).

Недавние исследования комбинации HU и Талидомида показали многообещающие результаты в лечении пациентов с талассемией. Однако большинство этих исследований представляют собой ретроспективные или одногрупповые нерандомизированные исследования (Shah et al., 2019). В исследуемую популяцию входят как взрослые, так и детские возрастные группы (Ansari et al., 2022). Таким образом, эффективность комбинированной терапии Талидомида и ГУ необходимо установить у детей посредством рандомизированных исследований.

Таким образом, цель нашего исследования — оценить эффективность комбинации талидомида и HU по сравнению с талисомидом или только HU у детей с ТДТ посредством квазирандомизированного исследования с тремя группами.