Efficacité de l'association de l'hydroxyurée et de la thalidomide par rapport à l'hydroxyurée ou à la thalidomide seule dans le traitement de la thalassémie transfusionnelle chez les enfants : un essai clinique quasi randomisé

La thalassémie est un trouble hématologique monogénique provoqué par un défaut de synthèse des chaînes de globine de l'hémoglobine (Rachmilewitz et al., 2011 ; Cappellini et al., 2018). Il provoque une érythropoïèse et une lyse inefficaces des globules rouges en raison d'un excès relatif de chaîne de globine non affectée (Rachmilewitz et al., 2011 ; Chen et al., 2021).

Chaque année, environ 50 000 enfants atteints d'une forme grave de thalassémie (β-thalassémie majeure et HbE β-thalassémie) naissent dans le monde, parmi lesquels 26 000 patients sont régulièrement dépendants des transfusions sanguines (Hossain et al, 2017 ; Cappellini et al., 2018 ; Shah et al, 2019). Environ 70 à 75 % des patients se trouvent en Asie du Sud-Est et dans la région méditerranéenne orientale (Weatherall D.J., 2017).

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est la seule option de traitement curatif pour les patients homozygotes thalassémiques (Cappellini et al., 2018 ; Costa et al., 2022) . Malheureusement, son application est limitée en raison de la rareté des donneurs compatibles HLA, du coût élevé, du manque de centres spécialisés dédiés et du risque de morbidité et de mortalité liées à la transplantation (Cappellini et al., 2018 ; Shah et al, 2019 ; Lu et al., 2022). ).

La transfusion sanguine régulière est un soin de soutien essentiel pour maintenir la croissance et le développement des enfants atteints de β-thalassémie sévère (Cappellini et al., 2018 ; Shah et al, 2019 ; Ansari et al, 2022). Cependant, la transfusion sanguine à long terme provoque une surcharge en fer avec des complications cardiaques, hépatiques et endocriniennes, propage des infections transmises par transfusion et formation d'anticorps (Ansari et al, 2022 ; Shah et al, 2019). Ces limitations ont contraint les chercheurs à rechercher de nouvelles modalités thérapeutiques (Fard et al., 2013 ; Ansari et al, 2022 ).

Ces dernières années, l’induction pharmacologique de la production d’hémoglobine fœtale (HbF) constitue une option thérapeutique prometteuse pour les hémoglobinopathies (Fard et al., 2013 ; Thompson et al., 2018). Différents agents inducteurs de l'HbF comme l'hydroxyurée (HU), les dérivés du butyrate, l'azacitidine, la décitabine et la tricostatine-A se révèlent efficaces pour réduire la gravité clinique et les complications du TDT (Fard et al., 2013). L'HU induit une multiplication par 2 à 9 du gène de la γ-globine et est utilisée depuis des décennies dans le traitement de la thalassémie (Jain et al., 2021 ; Fakredin et al., 2022). Mais son utilité est limitée en raison de son effet thérapeutique léger et peu soutenu sur la synthèse de l'HbF (Green et al., 2016 ; Rigano et al., 2010). La thalidomide, un médicament immunomodulateur, a également montré qu'elle produisait une augmentation significative et persistante de l'hémoglobine dans quelques petites études et plusieurs rapports de cas (Aguilar-Lopez et al., 2008 ; Jain et al., 2021 ; Masera et al., 2010 ; Fakredin et al. ., 2022). Il induit l'expression du gène Gamma Globin en augmentant la signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène p38 (MAPK) médiée par les espèces réactives de l'oxygène et l'acétylation de l'histone H4 (Aerbajinai et al., 2007).

Des études récentes associant HU et Thalidomide ont montré des résultats prometteurs dans le traitement des patients atteints de thalassémie. Cependant, la plupart de ces études sont des essais rétrospectifs ou non randomisés à un seul groupe (Shah et al., 2019) et la population étudiée comprend à la fois le groupe d'âge des adultes et des enfants (Ansari et al., 2022). L’efficacité de la thérapie combinée thalidomide-HU doit donc être établie chez les enfants au moyen d’essais randomisés.

Le but de notre étude est donc d'évaluer l'efficacité de l'association de la thalidomide et de l'HU en comparaison avec la thalisomide ou l'HU seuls chez les enfants atteints de TDT à travers un essai quasi randomisé à trois bras.