소아의 수혈 의존성 지중해빈혈 치료에서 히드록시우레아 또는 탈리도마이드 단독에 비해 히드록시우레아와 탈리도마이드 병용의 효능: 준 무작위 임상 시험

지중해빈혈은 헤모글로빈의 글로빈 사슬 합성 결함으로 인해 발생하는 단일 유전성 혈액 장애입니다(Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). 이는 영향을 받지 않은 글로빈 사슬의 상대적 과잉으로 인해 비효율적인 적혈구 생성 및 적혈구 용해를 유발합니다(Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

매년 전 세계적으로 중증 형태의 지중해빈혈(β-지중해빈혈 및 HbE β-지중해빈혈)을 앓고 있는 약 50,000명의 어린이가 태어나고 있으며, 그 중 26,000명의 환자는 정기적인 수혈에 의존하고 있습니다(Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). 약 70-75%의 환자가 동남아시아 및 동부 지중해 지역에서 발견됩니다(Weatherall D.J., 2017).

조혈모세포 이식(HSCT)은 동형접합성 지중해빈혈 환자를 위한 유일한 치료 치료 옵션입니다(Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). 불행하게도 HLA 일치 기증자의 부족, 높은 비용, 전문 전담 센터의 부족, 이식 관련 이환율 및 사망률의 위험으로 인해 적용이 제한됩니다(Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022 ).

정기적인 수혈은 중증 베타 지중해빈혈이 있는 어린이의 성장과 발달을 유지하기 위해 필수적인 생명을 구하는 지지 요법입니다(Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). 그러나 장기 수혈은 심장, 간 및 내분비 합병증, 수혈 전파 감염 및 항체 형성으로 인한 철분 과부하를 유발합니다(Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). 이러한 제한으로 인해 연구자들은 새로운 치료 방식을 찾게 되었습니다(Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

최근 몇 년 동안 약리학적으로 태아 헤모글로빈(HbF) 생성을 유도하는 것은 혈색소병증에 대한 유망한 치료 옵션입니다(Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Hydroxyurea(HU), Butyrate 유도체, Azacitidine, Decitabine, Tricostatin-A와 같은 다양한 HbF 유도제는 TDT의 임상적 심각성과 합병증을 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났습니다(Fard et al., 2013). HU는 γ-글로빈 유전자의 2~9배 증가를 유도하며 지중해빈혈 치료에 수십 년 동안 사용되었습니다(Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). 그러나 HbF 합성에서 경미하고 지속적으로 치료 효과가 있기 때문에 그 유용성은 제한적입니다(Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). 면역조절 약물인 탈리도마이드(Thalidomide)는 소수의 소규모 연구와 여러 사례 보고에서 Hb의 유의미하고 지속적인 증가를 일으키는 것으로 나타났습니다(Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). 이는 활성 산소종 매개 p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 및 히스톤 H4 아세틸화를 증가시켜 감마 글로빈 유전자 발현을 유도합니다(Aerbajinai et al., 2007).

HU와 탈리도마이드를 병용한 최근 연구에서는 지중해빈혈 환자 치료에 유망한 결과가 나타났습니다. 그러나 이러한 연구의 대부분은 후향적 또는 단일군 비무작위 시험입니다(Shah et al., 2019). 연구 모집단에는 성인과 어린이 연령층이 모두 포함됩니다(Ansari et al., 2022). 따라서 탈리도마이드와 HU의 병용 요법의 효과는 무작위 시험을 통해 소아에서 확립될 필요가 있습니다.

따라서 우리 연구의 목표는 세 가지 군 준 무작위 시험을 통해 TDT 아동을 대상으로 탈리소마이드 또는 HU 단독과 비교하여 탈리도마이드와 HU 병용의 효과를 평가하는 것입니다.