Eficacia de la combinación de hidroxiurea y talidomida sobre hidroxiurea o talidomida solas en el tratamiento de la talasemia dependiente de transfusiones en niños: un ensayo clínico cuasialeatorizado

La talasemia es un trastorno hematológico monogénico causado como resultado de un defecto en la síntesis de las cadenas de globina de la hemoglobina (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Provoca eritropoyesis y lisis ineficaces de glóbulos rojos debido al exceso relativo de cadena de globina no afectada (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Anualmente nacen en todo el mundo alrededor de 50.000 niños con una forma grave de talasemia (β-talasemia mayor y β-talasemia HbE), de los cuales 26.000 pacientes dependen de transfusiones de sangre regulares (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Alrededor del 70-75% de los pacientes se encuentran en el sudeste asiático y la región del Mediterráneo oriental (Weatherall D.J., 2017).

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es la única opción de tratamiento curativo para pacientes con talasemia homocigótica (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Desafortunadamente, su aplicación es limitada debido a la escasez de donantes compatibles con HLA, el alto costo, la falta de centros especializados y el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con el trasplante (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Lu et al., 2022). ).

La transfusión de sangre regular es una atención de apoyo esencial para salvar vidas y mantener el crecimiento y el desarrollo en niños con β-talasemia grave (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). Sin embargo, la transfusión de sangre a largo plazo provoca una sobrecarga de hierro con complicaciones cardíacas, hepáticas y endocrinas, infecciones transmitidas por transfusión y formación de anticuerpos (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Estas limitaciones han obligado a los investigadores a buscar nuevas modalidades terapéuticas (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

En los últimos años, la inducción farmacológica de la producción de hemoglobina fetal (HbF) es una opción de tratamiento prometedora para las hemoglobinopatías (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Se ha demostrado que diferentes agentes inductores de HbF como hidroxiurea (HU), derivados de butirato, azacitidina, decitabina y tricostatina-A son eficaces para disminuir la gravedad clínica y las complicaciones de la TDT (Fard et al., 2013). HU induce un aumento de 2 a 9 veces en el gen de la γ-globina y se ha utilizado durante décadas en el tratamiento de la talasemia (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Pero su utilidad es limitada debido a su efecto terapéutico leve y poco sostenido en la síntesis de HbF (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). La talidomida, un fármaco inmunomodulador, también ha demostrado producir un aumento significativo y persistente de la Hb en algunos estudios pequeños y en varios informes de casos (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Induce la expresión del gen gamma globina al aumentar la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (MAPK) mediada por especies reactivas de oxígeno y la acetilación de histona H4 (Aerbajinai et al., 2007).

Estudios recientes con una combinación de HU y talidomida han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de pacientes con talasemia. Sin embargo, la mayoría de esos estudios son ensayos retrospectivos o de un solo grupo no aleatorios (Shah et al., 2019) y la población de estudio incluye grupos de edad de adultos y niños (Ansari et al., 2022). Por lo tanto, es necesario establecer la eficacia de la terapia combinada de talidomida y HU en niños mediante ensayos aleatorios.

Por lo tanto, el objetivo de nuestro estudio es evaluar la eficacia de la combinación de talidomida y HU en comparación con talisomida o HU solos en niños con TDT a través de un ensayo cuasi aleatorio de tres brazos.