Účinnost kombinace Hdroxymočoviny a thalidomidu oproti hydroxymočovině nebo thalidomidu samotnému v léčbě transfuzní thalasémie u dětí: Kvazi-randomizovaná klinická studie

Thalasémie je monogenní hematologická porucha způsobená poruchou syntézy globinových řetězců hemoglobinu (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Způsobuje neúčinnou erytropoézu a lýzu červených krvinek v důsledku relativního přebytku neovlivněného globinového řetězce (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al., 2021).

Ročně se na celém světě narodí asi 50 000 dětí s těžkou formou talasémie (β-thalassemia major a HbE β-talasémie), z nichž 26 000 pacientů je závislých na pravidelné krevní transfuzi (Hossain et al., 2017; Cappellini et al., 2018; Shah 2019). Asi 70–75 % pacientů se nachází v jihovýchodní Asii a východním středomořském regionu (Weatherall D.J., 2017).

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je jedinou léčebnou možností pro pacienty s homozygotní talasémií (Cappellini et al., 2018; Costa et al., 2022). Bohužel jeho použití je omezené kvůli nedostatku HLA-shodných dárců, vysokým nákladům, nedostatku specializovaných specializovaných center a riziku morbidity a mortality související s transplantací (Cappellini et al., 2018; Shah et al., 2019; Lu et al., 2022 ).

Pravidelná krevní transfuze je základní život zachraňující podpůrná péče pro udržení růstu a vývoje u dětí s těžkou β-talasémií (Cappellini a kol., 2018; Shah a kol., 2019; Ansari a kol., 2022). Dlouhodobá krevní transfuze však způsobuje přetížení železem se srdečními, jaterními a endokrinními komplikacemi, šíření infekcí přenášených transfuzí a tvorbu protilátek (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Tato omezení přiměla výzkumníky k hledání nových terapeutických modalit (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

V posledních letech je indukce produkce fetálního hemoglobinu (HbF) farmakologicky slibnou možností léčby hemoglobinopatií (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Ukázalo se, že různé látky indukující HbF, jako je hydroxymočovina (HU), deriváty butyrátu, azacitidin, decitabin, trikostatin-A, jsou účinné při snižování klinické závažnosti a komplikací TDT (Fard et al., 2013). HU indukuje 2-9násobné zvýšení genu y-globinu a používá se po desetiletí při léčbě talasémie (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Jeho použitelnost je však omezená kvůli jeho mírnému a špatně setrvalému terapeutickému účinku při syntéze HbF (Green et al., 2016; Rigano et al., 2010). V několika malých studiích a několika kazuistikách se také ukázalo, že thalidomid, imunomodulační léčivo, způsobuje významné a trvalé zvýšení Hb (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al. ., 2022). Indukuje expresi genu gama globinu zvýšením signalizace p38 mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) zprostředkované reaktivními druhy kyslíku a acetylací histonu H4 (Aerbajinai et al., 2007).

Nedávné studie s kombinací HU a thalidomidu prokázaly slibné výsledky v léčbě pacientů s thalasémií. Většina z těchto studií jsou však retrospektivní nebo jednoramenné nerandomizované studie (Shah et al., 2019) & Populace studie zahrnuje věkovou skupinu dospělých i dětí (Ansari et al., 2022). Účinnost kombinované léčby thalidomidem a HU je tedy třeba u dětí prokázat prostřednictvím randomizovaných studií.

Cílem naší studie je tedy zhodnotit účinnost kombinace thalidomidu a HU ve srovnání s thalisomidem nebo samotným HU u dětí s TDT prostřednictvím tříramenné kvazi randomizované studie.