Skuteczność połączenia hydroksymocznika i talidomidu w porównaniu z samym hydroksymocznikiem lub talidomidem w leczeniu talasemii zależnej od transfuzji u dzieci: quasi-randomizowane badanie kliniczne

Talasemia to monogenowa choroba hematologiczna powstająca w wyniku defektu w syntezie łańcuchów globiny w hemoglobinie (Rachmilewitz i in., 2011; Cappellini i in., 2018). Powoduje nieefektywną erytropoezę i lizę czerwonych krwinek z powodu względnego nadmiaru nienaruszonego łańcucha globiny (Rachmilewitz i in., 2011; Chen i in., 2021).

Co roku na całym świecie rodzi się około 50 000 dzieci z ciężką postacią talasemii (β-talasemia major i β-talasemia HbE), spośród których 26 000 pacjentów jest uzależnionych od regularnych transfuzji krwi (Hossain i in., 2017; Cappellini i in., 2018; Shah i in., 2019). Około 70–75% pacjentów występuje w Azji Południowo-Wschodniej i wschodnim regionie Morza Śródziemnego (Weatherall D.J., 2017).

Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest jedyną metodą leczenia pacjentów z homozygotyczną talasemią (Cappellini i in., 2018; Costa i in., 2022). Niestety jego zastosowanie jest ograniczone ze względu na niedostatek dawców dobranych pod względem HLA, wysokie koszty, brak wyspecjalizowanych, dedykowanych ośrodków oraz ryzyko zachorowalności i śmiertelności związanej z przeszczepem (Cappellini i in., 2018; Shah i in., 2019; Lu i in., 2022). ).

Regularna transfuzja krwi jest podstawową opieką wspomagającą ratującą życie, mającą na celu utrzymanie wzrostu i rozwoju dzieci z ciężką β-talasemią (Cappellini i in., 2018; Shah i in., 2019; Ansari i in., 2022). Jednak długotrwała transfuzja krwi powoduje przeciążenie żelazem z powikłaniami sercowymi, wątrobowymi i endokrynologicznymi, rozprzestrzenianiem się infekcji przenoszonych przez transfuzję i powstawaniem przeciwciał (Ansari i in., 2022; Shah i in., 2019). Ograniczenia te zmusiły badaczy do poszukiwania nowych metod terapeutycznych (Fard i in., 2013; Ansari i in., 2022).

W ostatnich latach farmakologiczna indukcja wytwarzania hemoglobiny płodowej (HbF) stanowi obiecującą opcję leczenia hemoglobinopatii (Fard i in., 2013; Thompson i in., 2018). Wykazano, że różne środki indukujące HbF, takie jak hydroksymocznik (HU), pochodne maślanu, azacytydyna, decytabina, trikostatyna-A, są skuteczne w zmniejszaniu nasilenia klinicznego i powikłań TDT (Fard i in., 2013). HU indukuje 2–9-krotny wzrost genu γ-globiny i jest stosowany od dziesięcioleci w leczeniu talasemii (Jain i in., 2021; Fakredin i in., 2022). Jednak jego użyteczność jest ograniczona ze względu na łagodny i słabo utrzymujący się efekt terapeutyczny w syntezie HbF (Green i in., 2016; Rigano i in., 2010). W kilku małych badaniach i kilku opisach przypadków wykazano również, że talidomid, lek immunomodulujący, powoduje znaczny i trwały wzrost poziomu Hb (Aguilar-Lopez i in., 2008; Jain i in., 2021; Masera i in., 2010; Fakredin i in. ., 2022). Indukuje ekspresję genu gamma globiny poprzez zwiększenie sygnalizacji kinazy białkowej p38 aktywowanej mitogenami za pośrednictwem reaktywnych form tlenu (MAPK) i acetylacji histonów H4 (Aerbajinai i in., 2007).

Niedawne badania nad połączeniem HU i talidomidu wykazały obiecujące wyniki w leczeniu pacjentów z talasemią. Jednak większość tych badań to badania retrospektywne lub badania bez randomizacji z jedną grupą (Shah i in., 2019). Populacja badana obejmuje zarówno osoby dorosłe, jak i dzieci (Ansari i in., 2022). Dlatego też należy ustalić skuteczność terapii skojarzonej talidomidem i HU u dzieci w drodze randomizowanych badań.

Zatem celem naszego badania jest ocena skuteczności połączenia talidomidu i HU w porównaniu z talidomidem lub samym HU u dzieci z TDT w trójramiennym, quasi-randomizowanym badaniu.