Efficacia della combinazione di idrossiurea e talidomide rispetto alla sola idrossiurea o talidomide nel trattamento della talassemia trasfusione-dipendente nei bambini: uno studio clinico quasi randomizzato

La talassemia è una malattia ematologica monogenica causata da un difetto nella sintesi delle catene globiniche dell'emoglobina (Rachmilewitz et al., 2011; Cappellini et al., 2018). Causa eritropoiesi e lisi inefficaci dei globuli rossi a causa del relativo eccesso di catena globinica non interessata (Rachmilewitz et al., 2011; Chen et al.,2021).

Ogni anno nel mondo nascono circa 50.000 bambini affetti da una forma grave di talassemia (β-talassemia major e HbE β-talassemia), di cui 26.000 pazienti sono dipendenti regolarmente da trasfusioni di sangue (Hossain et al, 2017; Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019). Circa il 70-75% dei pazienti si trova nel sud-est asiatico e nella regione del Mediterraneo orientale (Weatherall D.J., 2017).

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è l’unica opzione di trattamento curativo per i pazienti con talassemia omozigote (Cappellini et al., 2018; Costa et al.,2022). Sfortunatamente la sua applicazione è limitata a causa della scarsità di donatori HLA compatibili, dei costi elevati, della mancanza di centri specializzati dedicati e del rischio di morbilità e mortalità correlata al trapianto (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Lu et al.,2022 ).

La trasfusione di sangue regolare è una terapia di supporto salvavita essenziale per mantenere la crescita e lo sviluppo nei bambini affetti da β-talassemia grave (Cappellini et al., 2018; Shah et al, 2019; Ansari et al, 2022). Tuttavia, la trasfusione di sangue a lungo termine provoca un sovraccarico di ferro con complicanze cardiache, epatiche ed endocrine, infezioni diffuse trasmesse dalla trasfusione e formazione di anticorpi (Ansari et al, 2022; Shah et al, 2019). Queste limitazioni hanno costretto i ricercatori a cercare nuove modalità terapeutiche (Fard et al., 2013; Ansari et al, 2022).

Negli ultimi anni, l’induzione farmacologica della produzione di emoglobina fetale (HbF) rappresenta un’opzione terapeutica promettente per le emoglobinopatie (Fard et al., 2013; Thompson et al., 2018). Diversi agenti che inducono HbF come l'idrossiurea (HU), i derivati ​​del butirrato, l'azacitidina, la decitabina e la tricostatina-A hanno dimostrato di essere efficaci nel ridurre la gravità clinica e le complicanze della TDT (Fard et al., 2013). L'HU induce un aumento di 2-9 volte nel gene della γ-globina ed è utilizzato da decenni nel trattamento della talassemia (Jain et al., 2021; Fakredin et al., 2022). Ma la sua utilità è limitata a causa del suo effetto terapeutico lieve e poco duraturo nella sintesi dell’HbF (Green et al., 2016; Rigano et al.,2010). La talidomide, un farmaco immunomodulatore, ha dimostrato di produrre un aumento significativo e persistente dell'Hb in alcuni piccoli studi e in diversi casi clinici (Aguilar-Lopez et al., 2008; Jain et al., 2021; Masera et al., 2010; Fakredin et al ., 2022). Induce l'espressione del gene Gamma Globin aumentando la segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 mediata da specie reattive dell'ossigeno (MAPK) e l'acetilazione dell'istone H4 (Aerbajinai et al., 2007).

Studi recenti con la combinazione di HU e talidomide hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento dei pazienti affetti da talassemia. Tuttavia, la maggior parte di questi studi sono studi retrospettivi o non randomizzati a braccio singolo (Shah et al., 2019) e la popolazione dello studio comprende sia la fascia di età degli adulti che quella dei bambini (Ansari et al., 2022). Pertanto, l’efficacia della terapia combinata di talidomide e HU deve essere stabilita nei bambini attraverso studi randomizzati.

Quindi l'obiettivo del nostro studio è valutare l'efficacia della combinazione di talidomide e HU in confronto a talisomide o HU da soli nei bambini con TDT attraverso uno studio quasi randomizzato a tre bracci.