原発性不眠症におけるチザニジン対ゾルピデム：ランダム化試験

原発性不眠症におけるチザニジン (0.1 mg/Kg/HS) とゾルピデム 10 mg HS の有効性: 二重盲検ランダム化比較試験

文献レビュー：

不眠症：有病率とその影響

成人の約 10% が不眠症を患っており、別の 20% が時折不眠症の症状を経験します (1)。 女性、高齢者、社会経済的課題に直面している人は、不眠症になりやすい傾向があります。 不眠症は時間が経っても持続することが多く、5 年間の持続率は 40% です (1)。 不眠症は公衆衛生上の重大な懸念事項であり、睡眠の健康を改善するには個別の臨床ケアと広範な人口レベルの介入が必要です(1)。

不眠症が個人と公衆衛生に及ぼす影響

個人レベルでは、不眠症は日中機能の低下、精神的苦痛、生産性の低下、医療利用の増加、事故リスクの増大など、日常生活に重大な影響を及ぼします(2)。 生理的過覚醒、高血圧や糖尿病などの心臓代謝疾患、短期記憶障害などの神経認知障害、うつ病や不安などの心理障害に加えて、 さらに、未治療の不眠症は時間が経っても改善しない傾向があります(3)。

一般レベルでは、不眠症は社会のさまざまな側面に影響を与えます。 これは、仕事の生産性の低下や医療サービスの利用増加による医療費の増加を通じて、経済的負担の増加につながります(4)。 さらに、不眠症は交通事故などの事故のリスクを高め、公共の安全を危険にさらします(4)。 精神的健康障害との関連により、これらの状態を管理する医療上の負担が増大する一方、慢性疾患のリスクの増加により医療制度にさらなる負担がかかります(5)。 未治療の不眠症の経済的コストが治療した不眠症の経済的コストをはるかに上回ることを考慮すると(4)、様々な不眠症治療法の費用対効果と費用対効果を評価することを目的とした臨床試験の開発に努力が集中されるべきである。

DSM-5 基準による原発性不眠症の定義

DSM-5 基準 (6) で定義されている原発性不眠症は、少なくとも 1 か月間、睡眠の開始や維持が困難であること、または回復しない睡眠を経験することを特徴とする睡眠障害を指します。 原発性不眠症の人は、睡眠障害による社会的、職業的、またはその他の重要な機能領域における重大な苦痛または障害を報告することがよくあります。 DSM-5 基準ではさらに、不眠症はナルコレプシーや概日リズム睡眠障害などの別の睡眠障害では説明がつきにくく、別の精神障害によるものではないとも規定しています。 さらに、原発性不眠症の診断には、病状や物質使用の生理学的影響によって睡眠障害が生じていないことが必要です(6)。

現在のFDAが承認した不眠症治療薬

現在 FDA が承認している不眠症治療薬には、トリアゾラムやテマゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤のほか、ゾルピデムやザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン系薬剤（Z 薬剤）が含まれます。 さらに、メラトニン作動薬のラメルテオン、三環系抗うつ薬のドキセピン、およびスボレキサントなどのオレキシン拮抗薬も、不眠症を管理するための承認された選択肢の中にあります (7)。

ゾルピデムは最初に開発されたZ薬です。 治療中に生じた眠気、吐き気、めまい、悪夢、興奮などのゾルピデムの有害事象を調査した研究では、ゾルピデムの中止に至っています(7)。 さらに、一部の患者は前向性健忘症を経験しました(7)。 さらに、不眠症に対するベンゾジアゼピンの頻繁な使用に関する懸念には、依存症、薬物探索行動、不適切な医療監督下での乱用のリスクが含まれます(8)。 従来のベンゾジアゼピンやZ-ドラッグの摂取と比較して新しい薬理学的治療を評価することは、そのような治療戦略の利益とリスクの比に関するデータが限られており、直接の試験が必要であるため、非常に重要です。

チザニジンの治療への応用

中枢作用性α-2アゴニストであるチザニジンは、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷などの疾患によって引き起こされる痙縮を管理するために一般的に処方されます。 表示された適応症を超えて、慢性的な首や背中の痛み、慢性的な片頭痛の緩和に適応外使用が認められています (9)。

不眠症におけるチザニジンの臨床試験

チザニジンは、以前の研究で睡眠障害に対する効果が期待できることが示されています。 筋筋膜性疼痛症候群の被験者24名にチザニジンを投与した研究では、3週間かけて12mgまで増量し、2週間維持しました。 研究結果は、痛みの強さと障害が、3週目と5週目および休薬後にベースラインから大幅に減少したことを示しました（P < .001）。 圧力閾値と睡眠はすべての研究期間で改善されました（P < 0.001）。 この研究における睡眠は、ビジュアル アナログ スケール (VAS) によって評価されました (10)。

顎の痛みの治療におけるチザニジンまたはシクロベンザプリンのいずれかの追加の有効性を評価するランダム化対照臨床試験では、筋筋膜性疼痛と診断された患者 45 人が、プラセボ群、チザニジン (4 mg) 群、シクロベンザプリン群の 3 つのグループに無作為に割り当てられました。 10mg）。 患者は、修正重症度症状指数を使用して痛みの強さの変化について評価され、ピッツバーグ睡眠の質指数を使用して睡眠の質の変化について評価されました。 結果は、治療前と治療のスコアを比較すると、3つのグループすべてが痛みの症状の軽減と睡眠の質の改善を経験したことを示しました(11)。

非盲検用量漸増研究では、慢性的な毎日の頭痛の予防における塩酸チザニジン錠剤の有効性と忍容性が調査されました。 投与量は就寝時の2mgから1日中央値14mg（平均13.5、SD 4.3、範囲4～20）まで徐々に増加し、治療4週目までに1日3回に分割した。 全体的な頭痛の状態、気分、睡眠、生活の質において大幅な改善が観察されました (P < .00001)。 性機能と同様に (P = 0.0075)、 Beck Depression Inventory-II スコア (P = .00073)。 患者の 10% によって報告された軽度から中程度の有害事象には、傾眠、無力症、口渇などが含まれていました。 3 人の患者が傾眠、口渇、便秘のため治療を中止しました。 さらに、1 人の患者は肝酵素の上昇を経験しましたが、投薬を中止すると正常化しました (12)。

チザニジンの副作用と薬物動態学的考察

チザニジンに関連する副作用には、低血圧、徐脈、または徐々に用量を減らすか治療を中止する必要がある過剰な鎮静が含まれます (9)。 広範な肝臓代謝を考慮すると、肝障害のある患者ではチザニジンの薬物動態が大幅に変化する可能性があります。 したがって、リスクを軽減するために、そのような個人に対するチザニジンの投与とモニタリングには特別な注意を払う必要があります(9)。 同様に、腎障害のある患者、特にクレアチニンクリアランスが 25 mL/min 未満の患者は、チザニジンを使用する際に注意深い管理が必要です。 治療反応を注意深く監視しながら、より低用量で開始することが推奨されます(9)。 妊娠中にチザニジンを処方する決定には、母親と胎児の両方の安全を確保するための徹底的なリスク利益評価が含まれる必要があります。 さらに、チザニジンの脂溶性の性質を考慮すると、母乳への移行の可能性により、授乳中の使用について懸念が生じます (9)。 Al-Ghazawiらの研究で観察されたように、喫煙はチザニジンの血漿中濃度と曝露を減少させる要因として特定されている。 (13)

チザニジンの経口投与後、血漿濃度のピークは 1 時間後に発生し、半減期は約 2 時間でした。 (14)。 本研究で使用される用量は、2 mg HS の初期用量を構成し、反応と忍容性に従って 4 日ごとに 2 mg ずつ増量され、最大用量 0.1 mg/kg/HS が就寝前に投与されます。 。 この提案された用量は、痙性四肢麻痺を持つ障害児の難治性睡眠障害に対するチザニジンの効果を評価する臨床試験で有効であることが判明した。 この臨床試験には、けいれん性四肢麻痺と診断され、重度の睡眠障害を経験している21人の子供が参加しました。 これらの子供たちは全員、入眠と睡眠維持の両方に異常を示しました。 チザニジンは、0.1 ～ 0.2 mg/kg/日の範囲の用量で 2 回または 3 回に分けて投与されました。 日中の眠気が著しい場合は、チザニジンの投与を就寝直前に限定しました。 睡眠導入および/または維持の改善が13人の患者(61.9%)で観察されました。 さらに、患者の家族は治療に満足を表明した(15)。

この研究の目的は、原発性不眠症の成人患者におけるチザニジン（0.1 mg/kg/日）とゾルピデム 10 mg HS の主観的催眠効果と安全性を二重盲検設計で 12 週間比較することでした。

研究の目的

第一目的：

原発性不眠症患者の睡眠の質の改善におけるチザニジンの有効性をゾルピデムと比較して評価する。

二次的な目的:

• チザニジンの安全性と副作用プロファイルを評価する。
• チザニジン治療とゾルピデム治療の間で患者の耐性と満足度を比較する。

仮説

主な仮説:

チザニジンは原発性不眠症の治療に効果があり、副作用が少なく、より優れた安全性プロファイルを提供します。

二次仮説:

• チザニジンで治療された患者は、ゾルピデムで治療された患者と比べて副作用の報告が少なくなります。
• チザニジンは、原発性不眠症の治療において患者のより高い耐性と満足度を示します。

方法論

研究デザイン:

この研究は二重盲検ランダム化対照試験として実施されます。 参加者は、チザニジンまたはゾルピデムのいずれかを12週間投与するようにランダムに割り当てられます。

試験デザインは、並行群間ランダム化比較試験です。 参加者は、チザニジン グループまたはゾルピデム グループの 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 この設計により、原発性不眠症の治療におけるチザニジンとゾルピデムの有効性と安全性の比較が可能になります。 割り当て比率は 1:1 となり、2 つの治療群間で参加者の均等な配分が保証されます。

試用設定：

データは、オマーンのマスカットにあるアル マサラ病院と提携する外来睡眠クリニックで収集されました。

ランダム化:

ランダム割り当てシーケンスの生成に使用される方法:

ランダムな割り当てシーケンスは、コンピューター化された乱数発生器を使用して生成されました。

ランダム化の種類:

単純なランダム化が採用され、各参加者はチザニジン群またはゾルピデム群のいずれかに割り当てられるチャンスが均等でした。

研究手順:

研究薬:

• チザニジングループ:

  • 自宅での治療期間中のすべての夕方と朝に、参加者は睡眠日記を記録し、アクティグラフィーを着用するように求められます。 睡眠日記は研究助手によって毎週収集されます。
  • 患者は 4 週間ごとにアンケート (ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI)、および薬物有害反応の疑いに関する別の自己申告書) に記入するよう求められます。
  • 参加者は、ベースライン時、治療の6週目、12週目にOPDに参加し、精神科医の専門研究者による臨床評価を受けるよう求められます。 研究者によって評価された臨床全体印象 (CGI) スケール (病気の重症度、全体的な改善、有効性指数)
  • 研究全体を通じて、研究助手が一日おきに午前中に患者に電話をかけることによってコンプライアンスを監視した。
  • 安全性は、有害事象（参加者が研究助手に自発的に報告したもの、および/または研究の6週目および12週目の臨床フォローアップ訪問中に研究者が評価/観察したもの）およびバイタルサイン（心拍数および血液）によって評価されました。圧力) ベースライン、治療の 6 週間目、および 12 週間目。
  • ベースライン時および試験終了後 1 週間以内に睡眠ポリグラフィー (PSG) が実施されます。
  • 研究期間終了時には医師による健康診断が実施されます。 健康診断では、治験治療終了後1週間以内に病歴の聴取、身体検査（心電図を含む）および臨床検査評価が行われます。

• ゾルピデムグループ:

  • 自宅での治療期間中のすべての夕方と朝に、参加者は睡眠日記を記録し、アクティグラフィーを着用するように求められます。
  • 患者は 4 週間ごとにアンケート (ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI)、および薬物有害反応の疑いに関する別の自己申告書) に記入するよう求められます。
  • 参加者は、ベースライン時、治療の6週目、12週目にOPDに参加し、精神科医の専門研究者による臨床評価を受けるよう求められます。 研究者によって評価された臨床全体印象 (CGI) スケール (病気の重症度、全体的な改善、有効性指数)
  • 研究全体を通じて、研究助手が一日おきに午前中に患者に電話をかけることによってコンプライアンスを監視した。
  • 安全性は、有害事象（参加者が研究助手に自発的に報告したもの、および/または研究の6週目および12週目の臨床フォローアップ訪問中に研究者が評価/観察したもの）およびバイタルサイン（心拍数および血液）によって評価されました。圧力) ベースライン、治療の 6 週間目、および 12 週間目。
  • ベースライン時および試験終了後 1 週間以内に睡眠ポリグラフィー (PSG) が実施されます。
  • 研究期間終了時には医師による健康診断が実施されます。 健康診断では、治験治療終了後1週間以内に病歴の聴取、身体検査（心電図を含む）および臨床検査評価が行われます。
• 投与: どちらの薬剤も就寝時間の 30 分前に経口投与されます。

結果の尺度:

1. - 主な結果: ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI) を使用して測定された睡眠の質の改善。
2. - 副次的結果: 副作用の頻度と重症度、および患者の満足度 (薬物有害反応の疑いに関する自己申告書によって評価)。

データ収集方法:

• 睡眠日記とアクティグラフィーを使用して、毎朝と毎晩の睡眠パターンに関するデータを収集します。
• 研究の 4 週目、8 週目、および 12 週目の標準化された質問票には、ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI) および薬物有害反応の疑いに関する自己申告書が含まれます。
• 介入の 4 週間目、介入の 8 週間目、および介入の 12 週間目に臨床フォローアップ訪問が予定され、進行状況を監視し、主観的評価を収集します。
• ベースライン時および試験終了後 1 週間以内に睡眠ポリグラフィー (PSG) が実施されます。

アクティグラフィー

これは、研究期間中の活動と睡眠覚醒パターンを監視するために使用される方法です。 これには、アクチグラフと呼ばれる小型の手首装着型デバイスを装着する必要があります。このデバイスには、動きを検出して活動レベルを継続的に記録するセンサーが含まれています。

睡眠日記

これらは自己報告の記録であり、参加者は研究期間中の睡眠覚醒パターンのさまざまな側面を追跡するように求められます。 一般的に、朝一番、起きてすぐに睡眠日記を記入するよう求められます。 日記には、就寝時間、起床時間、入眠潜時（眠りにつくまでにかかった時間）、入眠後の覚醒（睡眠中に起きていた時間）、および夜間の覚醒に関する情報が記録されます。

睡眠ポリグラフィー (PSG)

睡眠ポリグラフィーは、睡眠中に使用される診断検査であり、脳波 (EEG)、眼電図 (EOG)、筋電図 (EMG)、心電図 (ECG)、パルスオキシメトリー、気流、呼吸努力などのさまざまなセンサーを通じて生理学的データを収集します。

ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI)

ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI) は、1 か月以内の睡眠の質を評価するために設計された自己記入式のアンケートです。 これは、7 つのコンポーネントに編成された 19 の特定の項目で構成され、最終的に単一のグローバル スコアを生成します。 研究や臨床現場で睡眠の質を評価するために広く使用され、検証されている手段です。 これはさまざまな集団で広範に検証されており、アラビア語版の信頼性と妥当性 (18) を含め、優れた心理測定特性 (17) が実証されています。 このスケールは著作権で保護されており、ピッツバーグ大学が所有しており、非営利の研究および教育目的にのみ無償で転載および使用できます。

臨床全体の印象

副作用疑い自己申告書

副作用が疑われると、患者は事前に定められた副作用疑いフォームに記入するよう求められます。 さらに、研究助手は副作用疑いフォームを利用し、別の日に面接を実施して、副作用の疑いがあるかどうか患者を評価する予定です。

サンプルサイズ

サンプルサイズは、原発性不眠症患者に対する 2 つの治療法 (チザニジン vs ゾルピデム) 間の主要転帰の予想される差異 (効果の大きさ) に基づいて推定されました。 考慮された主要アウトカムは、治療前後の全体的な平均 PSQI スコアでした。 主要結果については中程度の効果量 (コーエンの f = 0.25、反復測定 ANOVA) が予想されました。 タイプ I エラーのアルファは 5% に設定され、検出力は 80% に設定されました。 主要アウトカムは 4 回 (ベースライン、4 週間、8 週間、および 12 週間) 測定され、反復アウトカム測定間の予想相関は 0.5 でした。 また、離職率 (中退/フォローアップの喪失) が 10% であることも考慮しました。 したがって、最終的なサンプルサイズは 90 人の被験者 (各グループ 45 人) になりました。 計算は G*Power バージョン 3.1.9.7 で行われました。

データ分析

連続変数は平均、中央値、標準偏差、四分位範囲として表示され、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージとして表示されます。 2 つの独立したグループ間の平均スコアの比較は、独立したサンプルの t 検定を使用して評価されますが、グループ内の対の平均スコアの比較は、対応のあるサンプルの t 検定を使用して評価されます。 反復測定 ANOVA を適用して、2 つの治療グループ間の睡眠の質の経時的変化を評価します。 2 つのカテゴリ変数間の関連性は、カイ二乗検定 (フィッシャーの正確確率/尤度比) を使用して評価されます。 0.05 未満の P 値は統計的に有意であるとみなされます。 すべての分析は、IBM SPSS Statistics (IBM Corp. 2022 年リリース) で実行されます。 IBM SPSS Statistics for Windows、バージョン 29.0。 ニューヨーク州アーモンク：IBM Corp）。

倫理的配慮

インフォームドコンセント：

インフォームド・コンセントのプロセスでは、すべての潜在的な参加者は研究に関する詳細情報を受け取ります。 研究チームから指定された研究者が、参加者に理解できる言語で研究について口頭で説明します。 この議論は外来の睡眠クリニックで行われ、透明性と正確性を確保するために別の研究者が立ち会います。 参加者から提起された質問や懸念事項は、この時点で解決されます。 参加者が研究に参加することに同意したとします。 その場合、研究の目的、手順、潜在的なリスクと利点、機密保持措置、参加者としての権利を概説した包括的な情報と同意書が提供されます。 その後、参加者は同意書への署名を求められます。 研究を説明した研究者とそれを目撃した研究者の両方も、参加者のインフォームドコンセントを認めるフォームに署名します。

機密保持:

研究全体を通じて収集されたすべてのデータは匿名化され、個人を特定できる情報が削除されます。 さらに、データの安全な保管を確保するための措置が講じられます。 研究情報へのアクセスは認可された研究職員のみに制限され、データはパスワードで保護されたコンピュータに保存されます。