Tizanidin vs. Zolpidem i primær søvnløshet: en randomisert prøvelse

Effekten av Tizanidin (0,1 mg/kg/HS) versus Zolpidem 10 mg HS ved primær søvnløshet: dobbeltblind randomisert kontrollert studie

Litteraturanmeldelse:

Søvnløshet: utbredelse og innvirkning

Rundt 10 % av voksne har en søvnløshetslidelse, mens ytterligere 20 % opplever sporadiske søvnløshetssymptomer (1). Kvinner, eldre voksne og de som står overfor sosioøkonomiske utfordringer er mer utsatt for søvnløshet. Søvnløshet vedvarer ofte over tid, med en utholdenhetsrate på 40 % over fem år (1). Søvnløshet er et betydelig folkehelseproblem som krever individuell klinisk behandling og brede intervensjoner på befolkningsnivå for å forbedre søvnhelsen (1).

De individuelle og folkehelsemessige konsekvensene av søvnløshet

På individnivå har søvnløshet betydelige konsekvenser for dagliglivet, inkludert nedsatt funksjon på dagtid, emosjonelle plager, redusert produktivitet, økt bruk av helsetjenester og økt ulykkesrisiko (2). Sammen med fysiologisk hyperarousal, kardiometabolske sykeligheter som hypertensjon og diabetes, nevrokognitiv svekkelse som korttidshukommelsessvikt og psykologisk svekkelse som depresjon og angst (2)(3). I tillegg har ubehandlet søvnløshet en tendens til ikke å forbedre seg over tid (3).

På et offentlig nivå påvirker søvnløshet ulike aspekter av samfunnet. Det bidrar til økt økonomisk belastning gjennom redusert arbeidsproduktivitet og høyere helsekostnader på grunn av økt helsetjenesteutnyttelse (4). I tillegg øker søvnløshet risikoen for ulykker, inkludert trafikkulykker, som setter offentlig sikkerhet i fare (4). Dets assosiasjon til psykiske lidelser øker helsebyrden ved å håndtere disse tilstandene, mens den økte risikoen for kroniske medisinske sykdommer belaster helsevesenet ytterligere (5). Gitt at de ubehandlede økonomiske kostnadene ved søvnløshet langt overstiger de ved behandlet søvnløshet (4), bør innsatsen fokuseres på å utvikle kliniske studier som tar sikte på å vurdere kostnad-nytte og kostnadseffektivitet av ulike behandlinger mot søvnløshet.

Definere primær søvnløshet i henhold til DSM-5-kriterier

Primær søvnløshet, som definert i DSM-5-kriteriene (6), refererer til en søvnforstyrrelse karakterisert ved problemer med å starte eller opprettholde søvn, eller oppleve ikke-restorativ søvn, i minst én måned. Personer med primær søvnløshet rapporterer ofte om betydelige plager eller svekkelser i sosiale, yrkesmessige eller andre viktige funksjonsområder på grunn av søvnvansker. DSM-5-kriteriene spesifiserer videre at søvnløshet ikke er bedre forklart av en annen søvnforstyrrelse, slik som narkolepsi, eller døgnrytme søvnforstyrrelse, etc., og ikke på grunn av en annen psykisk lidelse. I tillegg krever diagnosen primær søvnløshet at søvnforstyrrelsen ikke oppstår på grunn av den fysiologiske effekten av en medisinsk tilstand eller stoffbruk (6).

Nåværende FDA-godkjente medisiner for søvnløshet

Gjeldende FDA-godkjente medisiner for søvnløshet inkluderer benzodiazepiner, som Triazolam og Temazepam, samt ikke-benzodiazepiner (Z-medisin) som zolpidem og zaleplon. I tillegg er melatoninagonist ramelteon, trisyklisk antidepressiv doxepin og orexin-antagonister som suvorexant også blant de godkjente alternativene for å håndtere søvnløshet (7).

Zolpidem var det første Z-legemidlet som ble utviklet. I studier som undersøkte zolpidem, har bivirkninger som oppsto under behandlingen, som døsighet, kvalme, svimmelhet, mareritt og agitasjon, ført til seponering av zolpidem (7). I tillegg opplevde noen pasienter anterograd amnesi (7). Bekymringer om hyppig bruk av benzodiazepin mot søvnløshet inkluderer dessuten risikoen for avhengighet, narkotikasøkende atferd og misbruk i sammenheng med utilstrekkelig medisinsk tilsyn (8). Evaluering av nye farmakologiske behandlinger mot konvensjonelle benzodiazepiner og z-legemidler er avgjørende, siden det er begrensede data om nytte-til-risiko-forholdet til slike behandlingsstrategier, noe som nødvendiggjør head-to-head-studier.

Terapeutiske anvendelser av Tizanidin

Tizanidin, en sentralt virkende alfa-2-agonist, er ofte foreskrevet for å håndtere spastisitet indusert av tilstander som multippel sklerose, hjerneslag og ryggmargsskade. Utover de merkede indikasjonene finner den off-label bruk for å lindre kroniske nakke- og ryggsmerter samt kronisk migrene (9).

Kliniske studier av Tizanidin i sammenheng med søvnløshet

Tizanidin har vist lovende i tidligere studier for sin effekt ved søvnforstyrrelser. I en studie der 24 personer med myofascial smertesyndrom fikk tizanidin, som ble titrert opp til 12 mg over 3 uker og opprettholdt i 2 uker. studieresultatene viste at smerteintensitet og funksjonshemming reduserte signifikant fra baseline ved uke 3 og 5 og etter utvasking (P < 0,001). Trykkterskel og søvn forbedret for alle studieperioder (P < 0,001). Søvnen i denne studien ble vurdert via en visuell analog skala (VAS) (10).

I en randomisert kontrollert klinisk studie som vurderte effekten av å tilsette enten tizanidin eller cyklobenzaprin ved behandling av kjevesmerter, ble 45 pasienter diagnostisert med myofascial smerte tilfeldig fordelt i tre grupper: en placebogruppe, en tizanidingruppe (4 mg) og en cyklobenzapringruppe ( 10 mg). Pasienter ble vurdert for endringer i smerteintensitet ved å bruke den modifiserte alvorlighetssymptomindeksen og endringer i søvnkvalitet ved å bruke Pittsburgh Sleep Quality Index. Resultatene viste at alle tre gruppene opplevde en reduksjon i smertesymptomer og en bedring i søvnkvalitet ved sammenligning av forbehandlings- og behandlingsskår (11).

En åpen dosetitreringsstudie undersøkte effektiviteten og toleransen til tizanidinhydrokloridtabletter for å forhindre kronisk daglig hodepine. Dosen ble gradvis økt fra 2 mg ved sengetid til en median daglig dose på 14 mg (gjennomsnittlig 13,5; SD 4,3; område 4 til 20), fordelt på tre doser per dag etter den fjerde behandlingsuken. Signifikante forbedringer ble observert i generell hodepinestatus, humør, søvn, livskvalitet (P < 0,00001), så vel som seksuell funksjon (P = 0,0075), og Beck Depression Inventory-II score (P = 0,00073). Milde til moderate bivirkninger rapportert av 10 % av pasientene inkluderte somnolens, asteni og munntørrhet. Tre pasienter avbrøt behandlingen på grunn av somnolens, munntørrhet eller forstoppelse. I tillegg opplevde en pasient forhøyede leverenzymer som normaliserte seg etter seponering av medisinen (12).

Bivirkninger og farmakokinetiske betraktninger av Tizanidin

Bivirkninger assosiert med tizanidin inkluderer hypotensjon, bradykardi eller overdreven sedasjon som krever gradvis dosereduksjon eller seponering av behandlingen (9). Gitt sin omfattende levermetabolisme, kan tizanidins farmakokinetikk endres betydelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det må derfor gis spesiell oppmerksomhet til dosering og overvåking av tizanidin hos slike individer for å redusere risiko (9). Tilsvarende krever pasienter med nedsatt nyrefunksjon, spesielt de med kreatininclearance under 25 ml/min, nøye behandling når de bruker tizanidin. Oppstart med lavere doser, sammen med nøye overvåking av terapeutisk respons, anbefales (9). Enhver beslutning om å foreskrive tizanidin under graviditet bør innebære en grundig risiko-nytte vurdering for å sikre sikkerheten til både mor og foster. I tillegg, med tanke på tizanidins lipidløselige natur, gir potensiell overføring til morsmelk bekymring angående bruken under amming (9). Røyking har blitt identifisert som en faktor som reduserer tizanidins plasmakonsentrasjon og eksponering, som observert i studier som Al-Ghazawi et al. (1. 3)

Etter oral administrering av tizanidin inntraff maksimale plasmakonsentrasjoner 1 time etter med en halveringstid på ca. 2 timer. (14). Dosene som brukes i denne studien utgjør en startdose på 2 mg HS, og den vil bli titrert opp med 2 mg hver 4. dag, i henhold til respons og toleranse, opp til en maksimal dose på 0,1 mg/kg/HS administrert før sengetid . Denne foreslåtte dosen ble funnet effektiv i en klinisk studie som vurderte effekten av tizanidin for refraktær søvnforstyrrelse hos funksjonshemmede barn med spastisk quadriplegi. Den kliniske studien inkluderte 21 barn diagnostisert med spastisk quadriplegi og som opplevde alvorlige søvnforstyrrelser. Alle disse barna viste unormalt både når de sovnet og sovnet. Tizanidin ble administrert i en dose fra 0,1 til 0,2 mg/kg/dag, fordelt på to eller tre doser. Hvis døsighet på dagtid var betydelig, ble tizanidinadministrasjon begrenset til rett før sengetid. Forbedring i søvninduksjon og/eller vedlikehold ble observert hos 13 pasienter (61,9 %). Dessuten uttrykte familiene til pasientene tilfredshet med behandlingen (15).

Målet med denne studien var å sammenligne i en dobbeltblind design den subjektive hypnotiske effekten og sikkerheten til Tizanidin (0,1 mg/kg/dag), og en Zolpidem 10 mg HS over 12 uker hos voksne pasienter med primær søvnløshet.

Studiemål

Hovedmål:

For å evaluere effekten av Tizanidin sammenlignet med Zolpidem for å forbedre søvnkvaliteten blant pasienter med primær søvnløshet.

Sekundære mål:

• For å vurdere sikkerheten og bivirkningsprofilen til Tizanidin.
• For å sammenligne pasienttoleranse og tilfredshet mellom Tizanidine og Zolpidem behandlinger.

Hypoteser

Hovedhypotese:

Tizanidin er effektivt i behandlingen av primær søvnløshet, og tilbyr en bedre sikkerhetsprofil med færre bivirkninger.

Sekundære hypoteser:

• Pasienter som behandles med Tizanidin vil rapportere færre bivirkninger sammenlignet med de som behandles med Zolpidem.
• Tizanidin vil vise høyere pasienttoleranse og tilfredshet ved behandling av primær søvnløshet.

Metodikk

Studere design:

Denne studien vil bli utført som en dobbeltblind, randomisert kontrollert studie. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt enten Tizanidin eller Zolpidem i 12 uker.

Forsøksdesignet er et randomisert kontrollert forsøk med parallellgruppe. Deltakerne vil bli tilfeldig fordelt til en av de to behandlingsgruppene: Tizanidin-gruppen eller Zolpidem-gruppen. Dette designet gjør det mulig å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til Tizanidine versus Zolpidem ved behandling av primær søvnløshet. Tildelingsforholdet vil være 1:1, noe som sikrer en lik fordeling av deltakerne mellom de to behandlingsarmene.

Prøveinnstilling:

Dataene ble samlet inn ved poliklinisk søvnklinikk tilknyttet Al-Masarah Hospital, Muscat, Oman.

Randomisering:

Metoden som brukes til å generere den tilfeldige tildelingssekvensen:

Den tilfeldige tildelingssekvensen ble generert ved hjelp av en datastyrt tilfeldig tallgenerator.

Typen randomisering:

Enkel randomisering ble benyttet, hvor hver deltaker hadde lik sjanse for å bli tildelt enten tizanidingruppen eller Zolpidem-gruppen.

Studieprosedyrer:

Studiemedisiner:

• Tizanidingruppe:

  • På alle kvelder og morgener i behandlingsperioden hjemme vil deltakerne bli bedt om å dokumentere søvndagbøkene og bære aktigrafien. Søvndagbøker samles inn av forskningsassistenten hver uke.
  • Hver 4. uke vil pasientene bli bedt om å fylle ut spørreskjemaene (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), og en annen selvrapportering av mistenkt bivirkningsform).
  • Ved baseline, deretter i 6. uke og 12. uke av behandlingen, vil deltakerne bli bedt om å delta på OPD for en klinisk vurdering av en spesialist psykiaterforsker. Clinical Global Impression (CGI)-skalaen (alvorlighetsgrad av sykdom, global forbedring og effektindeks) vurdert av forskeren
  • Gjennom hele studien ble etterlevelsen overvåket ved at forskningsassistenten ringte pasientene annenhver dag om morgenen.
  • Sikkerhet ble vurdert av uønskede hendelser (spontant rapportert av deltakerne til forskningsassistenten og/eller vurdert/observert av forskeren under det kliniske oppfølgingsbesøket i 6. uke og 12. uke av studien) og vitale tegn (hjertefrekvens og blod trykk) ved baseline, i 6. uke og 12. uke av behandlingen.
  • Polysomnografi (PSG) ved baseline og innen en uke etter slutten av studien vil bli utført.
  • Ved slutten av studieperioden vil det bli gjennomført en legesjekk av lege. I legesjekken vil det bli gjennomført sykehistorie, fysisk undersøkelse (inkludert EKG) og laboratorievurdering vil bli utført innen 1 uke etter avsluttet studiebehandling.

• Zolpidem-gruppen:

  • På alle kvelder og morgener i behandlingsperioden hjemme vil deltakerne bli bedt om å dokumentere søvndagbøkene og bære aktigrafien.
  • Hver 4. uke vil pasientene bli bedt om å fylle ut spørreskjemaene (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), og en annen selvrapportering av mistenkt bivirkningsform).
  • Ved baseline, deretter i 6. uke og 12. uke av behandlingen, vil deltakerne bli bedt om å delta på OPD for en klinisk vurdering av en spesialist psykiaterforsker. Clinical Global Impression (CGI)-skalaen (alvorlighetsgrad av sykdom, global forbedring og effektindeks) vurdert av forskeren
  • Gjennom hele studien ble etterlevelsen overvåket ved at forskningsassistenten ringte pasientene annenhver dag om morgenen.
  • Sikkerhet ble vurdert av uønskede hendelser (spontant rapportert av deltakerne til forskningsassistenten og/eller vurdert/observert av forskeren under det kliniske oppfølgingsbesøket i 6. uke og 12. uke av studien) og vitale tegn (hjertefrekvens og blod trykk) ved baseline, i 6. uke og 12. uke av behandlingen.
  • Polysomnografi (PSG) ved baseline og innen en uke etter slutten av studien vil bli utført.
  • Ved slutten av studieperioden vil det bli gjennomført en legesjekk av lege. I legesjekken vil det bli gjennomført sykehistorie, fysisk undersøkelse (inkludert EKG) og laboratorievurdering vil bli utført innen 1 uke etter avsluttet studiebehandling.
• Administrasjon: Begge medisinene vil bli administrert oralt, 30 minutter før sengetid.

Utfallsmål:

1. - Primært resultat: Forbedring i søvnkvalitet, målt ved hjelp av Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
2. - Sekundære utfall: Frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger, og pasienttilfredshet (vurdert gjennom en egenrapport av mistenkt bivirkningsform).

Datainnsamlingsmetoder:

• Søvndagbøker og aktigrafi vil bli brukt til å samle inn data om søvnmønster hver morgen og hver natt.
• Standardiserte spørreskjemaer ved 4. uke, 8. uke og 12. uke av studien inkluderer Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), og en selvrapportering av mistenkt bivirkningsform.
• Kliniske oppfølgingsbesøk i løpet av 4. intervensjonsuke, 8. uke med intervensjon og 12. uke med intervensjon vil bli planlagt for å overvåke fremgang og samle subjektive vurderinger.
• Polysomnografi (PSG) ved baseline og innen en uke etter slutten av studien vil bli utført.

Aktigrafi

Dette er en metode som brukes til å overvåke aktivitet og søvn-våkne mønstre over studieperioden. Det innebærer å ha på seg en liten, håndleddsbåret enhet kalt en actigraph, som inneholder sensorer som registrerer bevegelser og registrerer aktivitetsnivåer kontinuerlig.

Søvndagbøker

Dette er selvrapporterte poster der deltakerne vil bli bedt om å spore ulike aspekter av søvn- og våknemønstrene deres i løpet av studieperioden. Enkeltpersoner blir vanligvis bedt om å fylle ut søvndagbøker først om morgenen, umiddelbart etter at de våkner. Dagbøkene vil innebære registrering av informasjon om leggetid, oppvåkningstid, latens ved innsettende søvn (tiden det tar å sovne), oppvåkning etter innsett søvn (oppvåkningstid i søvnperioden) og eventuelle natteoppvåkninger.

Polysomnografi (PSG)

Polysomnografi, en diagnostisk undersøkelse som brukes under søvn, samler fysiologiske data gjennom forskjellige sensorer, inkludert elektroencefalogram (EEG), elektrookulogram (EOG), elektromyogram (EMG), elektrokardiogram (EKG), pulsoksymetri, luftstrøm og respirasjonsanstrengelse.

Pittsburgh søvnkvalitetsindeks (PSQI)

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) er et selvadministrert spørreskjema designet for å evaluere søvnkvaliteten innen en måned. Den består av 19 spesifikke elementer organisert i syv komponenter, som til slutt genererer en enkelt global poengsum. Det er et mye brukt og validert instrument for å vurdere søvnkvalitet i forskning og kliniske omgivelser. Den har blitt omfattende validert i ulike populasjoner og har vist gode psykometriske egenskaper (17), inkludert reliabilitet og validitet i den arabiske versjonen (18). Denne skalaen er opphavsrettsbeskyttet og eies av University of Pittsburgh og kan trykkes på nytt og brukes uten kostnad kun til ikke-kommersiell forskning og utdanningsformål.

Klinisk globalt inntrykk

Selvrapportering av mistenkt bivirkningsform

Pasienter vil bli bedt om å fylle ut et forhåndsbestemt skjema for mistanke om bivirkning når det er mistanke om en bivirkning. Videre vil forskningsassistenten bruke en form for mistenkt bivirkning og vil gjennomføre et intervju en annen dag for å vurdere pasienten for eventuelle mistenkte bivirkninger.

Prøvestørrelse

Prøvestørrelsen ble estimert basert på forventet forskjell (effektstørrelse) i det primære resultatet mellom de to behandlingene (Tizanidine Vs Zolpidem) for de primære søvnløshetspasientene. Det primære resultatet som ble vurdert var gjennomsnittlig globale PSQI-score før og etter behandlingen. Vi forventet en middels effektstørrelse (Cohens f = 0,25, gjentatte mål ANOVA) for det primære resultatet. Type I error alpha ble satt til 5 %, og effekten ble satt til 80 %. Det primære utfallet vil bli målt fire ganger (baseline, 4 uker, 8 uker og 12 uker), og den forventede korrelasjonen mellom gjentatte utfallsmål var 0,5. Vi vurderte også en avgang (frafall/tapt oppfølging) på 10 %. Derfor ble den endelige utvalgsstørrelsen 90 forsøkspersoner (45 i hver gruppe). Beregningen ble gjort i G*Power versjon 3.1.9.7.

Dataanalyse

Kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt, median, standardavvik og interkvartilområde, mens kategoriske variabler vil bli presentert som frekvens og prosent. Sammenligning av gjennomsnittsskårer mellom to uavhengige grupper vil bli vurdert ved hjelp av den uavhengige t-testen, mens sammenligning av parede gjennomsnittsskårer i gruppene vil bli vurdert ved å bruke t-testen for parvise utvalg. En gjentatt tiltak ANOVA vil bli brukt for å evaluere endringene over tid i søvnkvaliteten mellom de to behandlingsgruppene. Assosiasjon mellom to kategoriske variabler vil bli vurdert ved hjelp av en chi-square test (Fishers eksakte/likelihood ratio). En P-verdi mindre enn 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. All analysen vil bli utført i IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Utgitt 2022. IBM SPSS-statistikk for Windows, versjon 29.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Etiske vurderinger

Informert samtykke:

I prosessen med informert samtykke vil alle potensielle deltakere motta detaljert informasjon om studien. En utpekt forsker fra studieteamet vil muntlig forklare studien på et språk som er forståelig for deltakerne. Denne diskusjonen vil finne sted i poliklinisk søvnklinikk og vil bli bevitnet av en annen forsker for å sikre åpenhet og nøyaktighet. Eventuelle spørsmål eller bekymringer fra deltakerne vil bli behandlet på dette tidspunktet. Anta at deltakeren godtar å delta i studien. I så fall vil de få et omfattende informasjons- og samtykkeark som beskriver studiens formål, prosedyrer, potensielle risikoer og fordeler, konfidensialitetstiltak og deres rettigheter som deltakere. Deretter vil deltakeren bli bedt om å signere samtykkeskjemaet. Både forskeren som forklarte studien og vitneforskeren vil også signere skjemaet for å bekrefte deltakerens informerte samtykke.

Konfidensialitet:

Alle data som samles inn gjennom studien vil bli anonymisert for å fjerne all personlig identifiserbar informasjon. I tillegg vil det bli iverksatt tiltak for å sikre sikker lagring av data. Tilgang til studieinformasjon vil være begrenset til kun autorisert forskningspersonell, og data vil bli lagret på en passordbeskyttet datamaskin.