Тизанидин против золпидема при первичной бессоннице: рандомизированное исследование

Эффективность тизанидина (0,1 мг/кг/HS) по сравнению с золпидемом 10 мг HS при первичной бессоннице: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование

Литературный обзор:

Бессонница: распространенность и влияние

Около 10% взрослых страдают бессонницей, а еще 20% время от времени испытывают симптомы бессонницы (1). Женщины, пожилые люди и те, кто сталкивается с социально-экономическими проблемами, более склонны к бессоннице. Бессонница часто сохраняется в течение долгого времени, причем в 40% случаев она сохраняется в течение пяти лет (1). Бессонница является серьезной проблемой общественного здравоохранения, требующей индивидуальной клинической помощи и широких мер на уровне населения для улучшения здоровья сна (1).

Последствия бессонницы для индивидуального и общественного здравоохранения

На индивидуальном уровне бессонница имеет значительные последствия для повседневной жизни, включая нарушение дневной функции, эмоциональный стресс, снижение производительности, повышенное обращение за медицинской помощью и повышенный риск несчастных случаев (2). Наряду с физиологическим повышенным возбуждением возникают кардиометаболические заболевания, такие как гипертония и диабет, нейрокогнитивные нарушения, такие как кратковременные нарушения памяти, и психологические нарушения, такие как депрессия и тревога (2)(3). Кроме того, нелеченая бессонница, как правило, не проходит со временем (3).

На общественном уровне бессонница влияет на различные аспекты жизни общества. Это способствует увеличению экономического бремени за счет снижения производительности труда и увеличения затрат на здравоохранение из-за увеличения использования медицинских услуг (4). Кроме того, бессонница повышает риск несчастных случаев, в том числе дорожно-транспортных происшествий, ставящих под угрозу общественную безопасность (4). Его связь с психическими расстройствами увеличивает нагрузку на здравоохранение, связанную с лечением этих состояний, в то время как повышенный риск хронических заболеваний еще больше нагружает системы здравоохранения (5). Учитывая, что экономические затраты, связанные с нелеченой бессонницей, намного превышают затраты на лечение бессонницы (4), усилия должны быть сосредоточены на разработке клинических исследований, направленных на оценку экономической эффективности и экономической эффективности различных методов лечения бессонницы.

Определение первичной бессонницы согласно критериям DSM-5

Первичная бессонница, как определено в критериях DSM-5 (6), относится к расстройству сна, характеризующемуся трудностями с засыпанием или поддержанием сна или невосстанавливающим сном в течение как минимум одного месяца. Лица с первичной бессонницей часто сообщают о значительном дискомфорте или ухудшении социальной, профессиональной или других важных областей функционирования из-за проблем со сном. Критерии DSM-5 дополнительно уточняют, что бессонница не может быть лучше объяснена другим расстройством сна, таким как нарколепсия или нарушение циркадных ритмов сна и т. д., а также не связана с другим психическим расстройством. Кроме того, для диагностики первичной бессонницы необходимо, чтобы нарушение сна не возникало из-за физиологического воздействия заболевания или употребления психоактивных веществ (6).

Текущие одобренные FDA лекарства от бессонницы

В настоящее время одобренные FDA лекарства от бессонницы включают бензодиазепины, такие как триазолам и темазепам, а также небензодиазепины (препарат Z), такие как золпидем и залеплон. Кроме того, агонист мелатонина рамелтеон, трициклический антидепрессант доксепин и антагонисты орексина, такие как суворексант, также входят в число одобренных вариантов лечения бессонницы (7).

Золпидем был первым разработанным препаратом Z. В исследованиях по изучению побочных эффектов золпидема, возникших во время лечения, таких как сонливость, тошнота, головокружение, ночные кошмары и возбуждение, привели к отмене золпидема (7). Кроме того, у некоторых пациентов наблюдалась антероградная амнезия (7). Более того, опасения по поводу частого использования бензодиазепинов при бессоннице включают риск возникновения зависимости, поведения, связанного с поиском наркотиков, и злоупотребления в контексте неадекватного медицинского наблюдения (8). Оценка любых новых фармакологических методов лечения против приема обычных бензодиазепинов и z-препаратов имеет решающее значение, поскольку данные о соотношении пользы и риска таких стратегий лечения ограничены, что требует проведения прямых исследований.

Терапевтическое применение тизанидина

Тизанидин, альфа-2-агонист центрального действия, обычно назначают для лечения спастичности, вызванной такими состояниями, как рассеянный склероз, инсульт и травма спинного мозга. Помимо указанных показаний, он находит применение не по назначению для облегчения хронической боли в шее и спине, а также хронической мигрени (9).

Клинические испытания тизанидина при бессоннице

В предыдущих исследованиях тизанидин показал свою эффективность при нарушениях сна. В исследовании, в котором 24 пациента с миофасциальным болевым синдромом получали тизанидин, дозу тизалиировали до 12 мг в течение 3 недель и поддерживали в течение 2 недель. результаты исследования показали, что интенсивность боли и инвалидность значительно снизились по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 5-й неделе, а также после вымывания (P < 0,001). Порог давления и сон улучшились во все периоды исследования (P < 0,001). Сон в этом исследовании оценивался по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (10).

В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, оценивающем эффективность добавления тизанидина или циклобензаприна в лечении боли в челюсти, 45 пациентов с диагнозом миофасциальной боли были случайным образом распределены на три группы: группу плацебо, группу тизанидина (4 мг) и группу циклобензаприна ( 10 мг). У пациентов оценивали изменения интенсивности боли с использованием модифицированного индекса тяжести симптомов и изменения качества сна с использованием Питтсбургского индекса качества сна. Результаты показали, что во всех трех группах наблюдалось уменьшение болевых симптомов и улучшение качества сна при сравнении показателей до лечения и лечения (11).

В открытом исследовании тизации дозы изучали эффективность и переносимость таблеток тизанидина гидрохлорида в предотвращении хронических ежедневных головных болей. Доза постепенно увеличивалась с 2 мг перед сном до средней суточной дозы 14 мг (в среднем 13,5; стандартное отклонение 4,3; диапазон от 4 до 20), разделенной на три дозы в день к четвертой неделе лечения. Значительные улучшения наблюдались в общем статусе головной боли, настроении, сне, качестве жизни (P < 0,00001), а также сексуальная функция (P = 0,0075), и баллы по шкале депрессии Бека-II (P = 0,00073). Легкие и умеренные нежелательные явления, о которых сообщили 10% пациентов, включали сонливость, астению и сухость во рту. Три пациента прекратили лечение из-за сонливости, сухости во рту или запора. Кроме того, у одного пациента наблюдалось повышение уровня ферментов печени, которое нормализовалось после прекращения приема препарата (12).

Побочные эффекты и фармакокинетические аспекты тизанидина

Побочные реакции, связанные с тизанидином, включают гипотонию, брадикардию или чрезмерную седацию, что требует постепенного снижения дозы или прекращения терапии (9). Учитывая его обширный метаболизм в печени, фармакокинетика тизанидина может значительно изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью. Таким образом, особое внимание необходимо уделять дозированию и мониторингу тизанидина у таких лиц, чтобы снизить риски (9). Аналогично, пациенты с почечной недостаточностью, особенно с клиренсом креатинина ниже 25 мл/мин, требуют тщательного лечения при применении тизанидина. Рекомендуется начинать с более низких доз наряду с тщательным мониторингом терапевтического ответа (9). Любое решение о назначении тизанидина во время беременности должно включать тщательную оценку риска и пользы, чтобы обеспечить безопасность как матери, так и плода. Более того, учитывая жирорастворимую природу тизанидина, его потенциальное попадание в грудное молоко вызывает обеспокоенность по поводу его использования в период лактации (9). Курение было идентифицировано как фактор, снижающий концентрацию и воздействие тизанидина в плазме, как это наблюдалось в таких исследованиях, как Al-Ghazawi et al. (13)

После перорального приема тизанидина пиковые концентрации в плазме наблюдались через 1 час, период полувыведения составлял примерно 2 часа. (14). Дозы, используемые в настоящем исследовании, представляют собой начальную дозу 2 мг HS, и она будет повышаться на 2 мг каждые 4 дня в зависимости от ответа и переносимости до максимальной дозы 0,1 мг/кг/HS, вводимой перед сном. . Предлагаемая доза была признана эффективной в клиническом исследовании по оценке влияния тизанидина на рефрактерные нарушения сна у детей-инвалидов со спастической квадриплегией. В клиническое исследование был включен 21 ребенок со спастической квадриплегией и тяжелыми нарушениями сна. У всех этих детей наблюдались отклонения как в засыпании, так и в продолжительности сна. Тизанидин назначался в дозе от 0,1 до 0,2 мг/кг/день, разделенной на две или три дозы. Если дневная сонливость была значительной, прием тизанидина ограничивался непосредственно перед сном. Улучшение индукции и/или поддержания сна наблюдалось у 13 пациентов (61,9%). Более того, семьи пациентов выразили удовлетворение лечением (15).

Целью данного исследования было сравнение в двойном слепом дизайне субъективной снотворной эффективности и безопасности тизанидина (0,1 мг/кг/день) и золпидема 10 мг HS в течение 12 недель у взрослых пациентов с первичной бессонницей.

Цели исследования

Основная цель:

Оценить эффективность тизанидина по сравнению с золпидемом в улучшении качества сна у пациентов с первичной бессонницей.

Второстепенные цели:

• Оценить профиль безопасности и побочных эффектов тизанидина.
• Сравнить переносимость и удовлетворенность пациентов лечением тизанидином и золпидемом.

Гипотезы

Основная гипотеза:

Тизанидин эффективен при лечении первичной бессонницы, имеет лучший профиль безопасности и меньше побочных эффектов.

Вторичные гипотезы:

• Пациенты, получающие тизанидин, сообщают о меньшем количестве побочных эффектов по сравнению с теми, кто лечится золпидемом.
• Тизанидин продемонстрирует более высокую переносимость и удовлетворенность пациентов при лечении первичной бессонницы.

Методология

Дизайн исследования:

Это исследование будет проводиться как двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Участники будут случайным образом распределены на прием тизанидина или золпидема в течение 12 недель.

Дизайн исследования представляет собой рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами. Участники будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения: группу тизанидина или группу золпидема. Этот дизайн позволяет сравнить эффективность и безопасность тизанидина и золпидема при лечении первичной бессонницы. Соотношение распределения будет 1:1, что обеспечивает равное распределение участников между двумя группами лечения.

Пробная настройка:

Данные были собраны в амбулаторной клинике сна, связанной с больницей Аль-Масара, Маскат, Оман.

Рандомизация:

Метод, используемый для генерации последовательности случайного распределения:

Последовательность случайного распределения была сгенерирована с использованием компьютеризированного генератора случайных чисел.

Тип рандомизации:

Была использована простая рандомизация, при которой каждый участник имел равные шансы быть отнесенным либо к группе тизанидина, либо к группе золпидема.

Процедуры исследования:

Исследуемые препараты:

• Тизанидиновая группа:

  • Вечером и утром во время лечения дома участникам будет предложено вести дневники сна и носить актиграфию. Дневники сна ведутся научным сотрудником каждую неделю.
  • Каждые 4 недели пациентам будет предложено заполнить анкеты (Питтсбургский индекс качества сна (PSQI) и еще одну форму самоотчета о подозреваемой нежелательной реакции на лекарство).
  • На исходном уровне, затем на 6-й и 12-й неделе лечения участникам будет предложено посетить OPD для клинической оценки у специалиста-психиатра-исследователя. Шкала клинического общего впечатления (CGI) (тяжесть заболевания, общее улучшение и индекс эффективности), оцениваемая исследователем.
  • На протяжении всего исследования соблюдение режима контролировалось ассистентом, звонившим пациентам через день утром.
  • Безопасность оценивалась по нежелательным явлениям (о которых участники спонтанно сообщали ассистенту-исследователю и/или оценивались/наблюдались исследователем во время последующего клинического визита на 6-й и 12-й неделе исследования) и жизненно важным показателям (частота сердечных сокращений и показатели крови). давление) исходно, на 6-й и 12-й неделе лечения.
  • Полисомнография (ПСГ) будет проводиться в начале исследования и в течение одной недели после окончания исследования.
  • По окончании периода обучения будет проведен медицинский осмотр медицинским работником. При медицинском осмотре будет проведен сбор анамнеза, физическое обследование (включая ЭКГ) и лабораторная оценка в течение 1 недели после окончания исследуемого лечения.

• Группа Золпидема:

  • Вечером и утром во время лечения дома участникам будет предложено вести дневники сна и носить актиграфию.
  • Каждые 4 недели пациентам будет предложено заполнить анкеты (Питтсбургский индекс качества сна (PSQI) и еще одну форму самоотчета о подозреваемой нежелательной реакции на лекарство).
  • На исходном уровне, затем на 6-й и 12-й неделе лечения участникам будет предложено посетить OPD для клинической оценки у специалиста-психиатра-исследователя. Шкала клинического общего впечатления (CGI) (тяжесть заболевания, общее улучшение и индекс эффективности), оцениваемая исследователем.
  • На протяжении всего исследования соблюдение режима контролировалось ассистентом, звонившим пациентам через день утром.
  • Безопасность оценивалась по нежелательным явлениям (о которых участники спонтанно сообщали ассистенту-исследователю и/или оценивались/наблюдались исследователем во время последующего клинического визита на 6-й и 12-й неделе исследования) и жизненно важным показателям (частота сердечных сокращений и показатели крови). давление) исходно, на 6-й и 12-й неделе лечения.
  • Полисомнография (ПСГ) будет проводиться в начале исследования и в течение одной недели после окончания исследования.
  • По окончании периода обучения будет проведен медицинский осмотр медицинским работником. При медицинском осмотре будет проведен сбор анамнеза, физическое обследование (включая ЭКГ) и лабораторная оценка в течение 1 недели после окончания исследуемого лечения.
• Способ применения: Оба препарата назначают перорально за 30 минут до сна.

Критерии оценки:

1. - Основной результат: улучшение качества сна, измеренное с помощью Питтсбургского индекса качества сна (PSQI).
2. - Вторичные результаты: частота и тяжесть побочных эффектов, а также удовлетворенность пациента (оценивается посредством самоотчета о подозреваемой форме нежелательной реакции на препарат).

Методы сбора данных:

• Дневники сна и актиграфия будут использоваться для сбора данных о характере сна каждое утро и каждую ночь.
• Стандартизированные анкеты на 4-й, 8-й и 12-й неделях исследования включают Питтсбургский индекс качества сна (PSQI) и форму самоотчета о предполагаемых нежелательных реакциях на лекарственные средства.
• Последующие клинические визиты будут запланированы на 4-й неделе вмешательства, 8-й неделе вмешательства и 12-й неделе вмешательства для мониторинга прогресса и сбора субъективных оценок.
• Полисомнография (ПСГ) будет проводиться в начале исследования и в течение одной недели после окончания исследования.

Актиграфия

Это метод, используемый для мониторинга активности и режима сна-бодрствования в течение периода исследования. Он предполагает ношение небольшого устройства на запястье, называемого актиграфом, которое содержит датчики, которые обнаруживают движение и непрерывно записывают уровни активности.

Дневники сна

Это записи, сообщаемые самими участниками, в которых участникам будет предложено отслеживать различные аспекты их режима сна и бодрствования в течение периода исследования. людей обычно просят заполнить дневники сна утром, сразу после пробуждения. Дневники будут включать запись информации о времени отхода ко сну, времени пробуждения, латентности начала сна (время, необходимое для засыпания), пробуждении после начала сна (время, проведенное бодрствованием в течение периода сна) и любых ночных пробуждениях.

Полисомнография (ПСГ)

Полисомнография, диагностическое исследование, проводимое во время сна, собирает физиологические данные с помощью различных датчиков, включая электроэнцефалограмму (ЭЭГ), электроокулограмму (ЭОГ), электромиограмму (ЭМГ), электрокардиограмму (ЭКГ), пульсоксиметрию, поток воздуха и дыхательное усилие.

Питтсбургский индекс качества сна (PSQI)

Питтсбургский индекс качества сна (PSQI) — это анкета для самостоятельного заполнения, предназначенная для оценки качества сна в течение одного месяца. Он состоит из 19 конкретных пунктов, сгруппированных в семь компонентов, что в конечном итоге дает единую глобальную оценку. Это широко используемый и проверенный инструмент для оценки качества сна в исследовательских и клинических условиях. Он был тщательно проверен на различных популяциях и продемонстрировал хорошие психометрические свойства (17), включая надежность и валидность арабской версии (18). Эта шкала защищена авторским правом и принадлежит Университету Питтсбурга. Ее можно перепечатывать и использовать бесплатно только в некоммерческих исследовательских и образовательных целях.

Клиническое общее впечатление

Самостоятельный отчет о предполагаемой нежелательной реакции на лекарственный препарат

При подозрении на побочный эффект пациентам будет предложено заполнить заранее определенную форму о предполагаемых нежелательных реакциях на лекарственные средства. Кроме того, научный сотрудник будет использовать форму о подозрении на побочные эффекты и в другой день проведет собеседование, чтобы оценить пациента на предмет возможных побочных эффектов.

Размер образца

Размер выборки оценивался на основе ожидаемой разницы (размера эффекта) в первичном исходе между двумя видами лечения (тизанидин и золпидем) у пациентов с первичной бессонницей. Основным учитываемым результатом был средний общий показатель PSQI до и после лечения. Мы ожидали среднюю величину эффекта (f Коэна = 0,25, ANOVA с повторными измерениями) для основного исхода. Ошибка типа I альфа была установлена ​​на уровне 5%, а мощность — на уровне 80%. Первичный результат будет измеряться четыре раза (исходный уровень, 4 недели, 8 недель и 12 недель), а ожидаемая корреляция между повторными показателями результата составит 0,5. Мы также считали, что уровень отсева (отсев/последующие потери) составляет 10%. Таким образом, окончательный размер выборки составил 90 человек (по 45 в каждой группе). Расчет проводился в G*Power версии 3.1.9.7.

Анализ данных

Непрерывные переменные будут представлены как среднее значение, медиана, стандартное отклонение и межквартильный размах, тогда как категориальные переменные будут представлены как частота и процент. Сравнение средних баллов между двумя независимыми группами будет оцениваться с использованием t-критерия независимых выборок, тогда как сравнение парных средних баллов внутри групп будет оцениваться с использованием t-критерия парных выборок. Для оценки изменений качества сна между двумя группами лечения с течением времени будет применяться повторный анализ ANOVA. Связь между двумя категориальными переменными будет оцениваться с использованием критерия хи-квадрат (точное отношение Фишера/отношение правдоподобия). Значение P менее 0,05 будет считаться статистически значимым. Весь анализ будет проводиться в IBM SPSSStatistics (IBM Corp., выпуск 2022 г.). IBM SPSS Статистика для Windows, версия 29.0. Армонк, Нью-Йорк: IBM Corp).

Этические соображения

Информированное согласие:

В процессе информированного согласия все потенциальные участники получат подробную информацию об исследовании. Назначенный исследователь из исследовательской группы устно объяснит суть исследования на языке, понятном участникам. Это обсуждение будет проходить в амбулаторной клинике сна, и его будет наблюдать другой исследователь, чтобы обеспечить прозрачность и точность. Любые вопросы или проблемы, поднятые участниками, будут рассмотрены в это время. Предположим, участник согласен участвовать в исследовании. В этом случае им будет предоставлена ​​исчерпывающая информация и лист согласия с изложением цели исследования, процедур, потенциальных рисков и преимуществ, мер конфиденциальности и их прав как участников. Впоследствии участнику будет предложено подписать форму согласия. И исследователь, который объяснил исследование, и исследователь-свидетель также подпишут форму, подтверждающую информированное согласие участника.

Конфиденциальность:

Все данные, собранные в ходе исследования, будут анонимизированы для удаления любой личной информации. Кроме того, будут реализованы меры по обеспечению безопасного хранения данных. Доступ к информации об исследовании будет ограничен только авторизованным исследовательским персоналом, а данные будут храниться на компьютере, защищенном паролем.