Tizanidin kontra zolpidem az elsődleges álmatlanságban: véletlenszerű vizsgálat

A tizanidin (0,1 mg/kg/HS) és a zolpidem 10 mg HS hatékonysága elsődleges álmatlanságban: kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat

Irodalmi áttekintés:

Álmatlanság: prevalencia és hatás

A felnőttek körülbelül 10%-a szenved álmatlanságban, míg további 20%-uk alkalmanként tapasztal álmatlansági tüneteket (1). A nők, az idősebb felnőttek és a társadalmi-gazdasági kihívásokkal szembesülők hajlamosabbak az álmatlanságra. Az álmatlanság gyakran fennáll az idő múlásával, 40%-os fennállási rátával öt éven keresztül (1). Az álmatlanság jelentős közegészségügyi probléma, amely egyéni klinikai ellátást és széles körű lakossági szintű beavatkozást igényel az alvás egészségének javítása érdekében (1).

Az álmatlanság egyéni és közegészségügyi következményei

Egyéni szinten az álmatlanság jelentős hatással van a mindennapi életre, beleértve a nappali funkciók károsodását, az érzelmi szorongást, a termelékenység csökkenését, az egészségügyi ellátások fokozott igénybevételét és a megnövekedett baleseti kockázatot (2). A fiziológiás hiperarousal, a kardiometabolikus megbetegedések, mint például a magas vérnyomás és a cukorbetegség, a neurokognitív károsodások, mint például a rövid távú memóriazavar, és a pszichés károsodás, például a depresszió és a szorongás (2) (3). Ezenkívül a kezeletlen álmatlanság idővel nem javul (3).

Nyilvános szinten az álmatlanság a társadalom különböző aspektusait érinti. Hozzájárul a megnövekedett gazdasági teherhez a munka termelékenységének csökkenésével és az egészségügyi szolgáltatások fokozott igénybevétele miatti magasabb egészségügyi költségekkel (4). Ezenkívül az álmatlanság növeli a közbiztonságot veszélyeztető balesetek, köztük a közlekedési balesetek kockázatát (4). A mentális egészségügyi zavarokkal való kapcsolata növeli az egészségügyi ellátás terheit ezen állapotok kezelésében, míg a krónikus egészségügyi betegségek fokozott kockázata tovább terheli az egészségügyi rendszereket (5). Tekintettel arra, hogy az álmatlanság kezeletlen gazdasági költségei messze meghaladják a kezelt álmatlanság költségeit (4), az erőfeszítéseket olyan klinikai vizsgálatok kidolgozására kell összpontosítani, amelyek célja a különböző álmatlansági terápiák költség-haszon és költséghatékonyságának felmérése.

Az elsődleges álmatlanság meghatározása DSM-5 kritériumok szerint

Az elsődleges álmatlanság a DSM-5 kritériumai szerint (6) olyan alvászavarra utal, amelyet az alvás megkezdésének vagy fenntartásának nehézségei, vagy legalább egy hónapig tartó, nem helyreállító alvás tapasztalása jellemez. Az elsődleges álmatlanságban szenvedő egyének alvási nehézségeik miatt gyakran jelentős szorongásról vagy károsodásról számolnak be a szociális, foglalkozási vagy más fontos működési területeken. A DSM-5 kritériumai tovább pontosítják, hogy az álmatlanság nem magyarázható jobban más alvászavarral, például narkolepsziával vagy cirkadián ritmusú alvászavarral stb., és nem más mentális zavarral. Ezenkívül az elsődleges álmatlanság diagnózisa megköveteli, hogy az alvászavar ne egy egészségügyi állapot vagy szerhasználat fiziológiai hatása miatt következzen be (6).

Az FDA által jóváhagyott jelenlegi álmatlansági gyógyszerek

Az FDA által jóváhagyott jelenlegi álmatlansági gyógyszerek közé tartoznak a benzodiazepinek, például a triazolam és a temazepam, valamint a nem benzodiazepinek (Z-gyógyszer), például a zolpidem és a zaleplon. Ezenkívül a melatonin agonista ramelteon, a triciklusos antidepresszáns doxepin és az orexin antagonisták, például a suvorexant is az álmatlanság kezelésére jóváhagyott lehetőségek közé tartoznak (7).

A zolpidem volt az első kifejlesztett Z gyógyszer. A zolpidemmel kapcsolatos vizsgálatok során a kezelés során fellépő nemkívánatos események, például álmosság, hányinger, szédülés, rémálmok és izgatottság a zolpidem kezelés abbahagyásához vezettek (7). Ezenkívül néhány beteg anterográd amnéziát tapasztalt (7). Ezenkívül a benzodiazepin álmatlanságra való gyakori használatával kapcsolatos aggodalmak közé tartozik a függőség, a kábítószer-kereső magatartás és a nem megfelelő orvosi felügyelet melletti visszaélés kockázata (8). Az új farmakológiai kezelések értékelése a hagyományos benzodiazepin- és z-gyógyszerek bevitelével szemben kulcsfontosságú, mivel korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az ilyen kezelési stratégiák haszon-kockázat arányáról, ami szükségessé teszi a közvetlen kísérleteket.

A tizanidin terápiás alkalmazásai

A tizanidint, egy központilag ható alfa-2 agonistát általában felírnak az olyan állapotok által kiváltott görcsök kezelésére, mint a sclerosis multiplex, a stroke és a gerincvelő-sérülés. A megjelölt indikációkon túlmenően a krónikus nyak- és hátfájdalmak, valamint a krónikus migrén enyhítésére is alkalmas (9).

A tizanidin klinikai vizsgálatai az álmatlanság összefüggésében

A tizanidin korábbi tanulmányokban ígéretesnek bizonyult az alvászavarok kezelésére való hatékonysága tekintetében. Egy vizsgálatban, amelyben 24 myofascial fájdalom szindrómában szenvedő alany kapott tizanidint, amelyet 3 hét alatt 12 mg-ra emeltek, és 2 hétig fenntartották. a vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a fájdalom intenzitása és rokkantsága szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a 3. és 5. héten, valamint a kimosás után (P < 0,001). A nyomásküszöb és az alvás minden vizsgálati periódusban javult (P < 0,001). Ebben a vizsgálatban az alvást vizuális analóg skálán (VAS) (10) értékelték.

Egy randomizált, ellenőrzött klinikai vizsgálatban, amelyben a tizanidin vagy ciklobenzaprin hozzáadásának hatékonyságát értékelték az állkapocsfájdalom kezelésében, 45 myofascialis fájdalommal diagnosztizált beteget véletlenszerűen három csoportba soroltak: egy placebo csoportba, egy tizanidin csoportba (4 mg) és egy ciklobenzaprin csoportba. 10 mg). A betegeknél a fájdalom intenzitásában bekövetkezett változásokat a módosított Súlyossági Tünet Index, az alvásminőség változásait pedig a Pittsburgh Sleep Quality Index segítségével értékelték. Az eredmények azt mutatták, hogy a kezelés előtti és a kezelési pontszámok összehasonlításakor mindhárom csoportban csökkentek a fájdalom tünetei, és javult az alvásminőség (11).

Egy nyílt elrendezésű dózistitráló vizsgálat a tizanidin-hidroklorid tabletták hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálta a krónikus napi fejfájás megelőzésében. Az adagot fokozatosan emelték a lefekvés előtti 2 mg-ról a napi 14 mg-os medián adagra (átlag 13,5; SD 4,3; 4-20 tartomány), napi három adagra osztva a kezelés negyedik hetére. Jelentős javulást figyeltek meg a fejfájás általános állapotában, a hangulatban, az alvásban és az életminőségben (P < 0,00001), valamint a szexuális funkció (P = 0,0075), és a Beck Depression Inventory-II pontszámok (P = 0,00073). A betegek 10%-a által jelentett enyhe-közepes nemkívánatos események közé tartozott az aluszékonyság, az asthenia és a szájszárazság. Három beteg hagyta abba a kezelést aluszékonyság, szájszárazság vagy székrekedés miatt. Ezenkívül egy betegnél emelkedett májenzim-szintet észleltek, amely a gyógyszer abbahagyása után normalizálódott (12).

A tizanidin mellékhatásai és farmakokinetikai megfontolások

A tizanidinnel kapcsolatos mellékhatások közé tartozik a hipotenzió, a bradycardia vagy a túlzott szedáció, amely fokozatos dóziscsökkentést vagy a terápia leállítását teszi szükségessé (9). Kiterjedt májmetabolizmusa miatt a tizanidin farmakokinetikája jelentősen megváltozhat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért különös figyelmet kell fordítani a tizanidin adagolására és monitorozására ilyen egyéneknél a kockázatok csökkentése érdekében (9). Hasonlóképpen, a vesekárosodásban szenvedő betegek, különösen azok, akiknél a kreatinin-clearance 25 ml/perc alatt van, gondos kezelést igényelnek a tizanidin alkalmazásakor. Alacsonyabb dózisokkal történő kezdés, valamint a terápiás válasz szoros monitorozása javasolt (9). A tizanidin terhesség alatti felírására vonatkozó bármely döntésnek magában kell foglalnia a kockázat-haszon alapos értékelését az anya és a magzat biztonságának biztosítása érdekében. Ezen túlmenően, tekintettel a tizanidin lipidoldékony természetére, az anyatejbe való esetleges átjutása aggodalomra ad okot a laktáció alatti alkalmazását illetően (9). A dohányzást olyan tényezőként azonosították, amely csökkenti a tizanidin plazmakoncentrációját és expozícióját, amint azt az Al-Ghazawi et al. (13)

A tizanidin orális adagolását követően a plazma csúcskoncentrációja 1 órával azután következett be, felezési ideje körülbelül 2 óra. (14). A jelen vizsgálatban alkalmazott dózisok 2 mg HS kezdeti dózist jelentenek, amelyet 4 naponként 2 mg-mal emelnek, a válaszreakció és a tolerálhatóság függvényében, egészen a 0,1 mg/kg/HS maximális dózisig, amelyet lefekvés előtt adnak be. . Ezt a javasolt dózist hatékonynak találták egy klinikai vizsgálatban, amelyben a tizanidin hatását értékelték a fogyatékos, spasztikus quadriplegiában szenvedő gyermekek refrakter alvászavarára. A klinikai vizsgálatban 21 gyermek vett részt, akiknél spasztikus quadriplegiát diagnosztizáltak és súlyos alvászavarokat tapasztaltak. Ezek a gyerekek mind az elalvásban, mind az elalvásban rendellenességeket mutattak. A tizanidint 0,1-0,2 mg/kg/nap dózisban adták be, két vagy három adagra osztva. Ha a nappali álmosság jelentős volt, a tizanidint közvetlenül lefekvés előtt kellett beadni. 13 betegnél (61,9%) figyeltek meg javulást az alvás kiváltásában és/vagy fenntartásában. Ezen túlmenően a betegek családtagjai elégedettek a kezeléssel (15).

E vizsgálat célja a Tizanidine (0,1 mg/ttkg/nap) és a Zolpidem 10 mg HS szubjektív hipnotikus hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása kettős-vak módszerrel 12 héten keresztül elsődleges álmatlanságban szenvedő felnőtt betegeknél.

Tanulmányi célkitűzések

Az elsődleges célkítűzés:

A Tizanidine hatékonyságának értékelése a Zolpidemhez képest az alvásminőség javításában az elsődleges álmatlanságban szenvedő betegek körében.

Másodlagos célok:

• A Tizanidine biztonságossági és mellékhatásprofiljának felmérése.
• A betegek toleranciájának és elégedettségének összehasonlítása a Tizanidine és Zolpidem kezelések között.

Hipotézisek

Fő hipotézis:

A tizanidin hatékony az elsődleges álmatlanság kezelésében, jobb biztonsági profilt kínál kevesebb mellékhatással.

Másodlagos hipotézisek:

• A tizanidinnel kezelt betegek kevesebb mellékhatásról számolnak be, mint a Zolpidemmel kezelt betegek.
• A tizanidin a betegek nagyobb toleranciáját és elégedettségét mutatja az elsődleges álmatlanság kezelésében.

Módszertan

Dizájnt tanulni:

Ezt a vizsgálatot kettős-vak, randomizált, kontrollált vizsgálatként végezzük. A résztvevőket véletlenszerűen osztják ki arra, hogy Tizanidint vagy Zolpidemet kapjanak 12 hétig.

A vizsgálati terv egy párhuzamos csoportos, randomizált, kontrollált vizsgálat. A résztvevőket véletlenszerűen besorolják a két kezelési csoport valamelyikébe: a Tizanidine-csoportba vagy a Zolpidem-csoportba. Ez a kialakítás lehetővé teszi a Tizanidine és a Zolpidem hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítását az elsődleges álmatlanság kezelésében. Az elosztási arány 1:1 lesz, biztosítva a résztvevők egyenlő elosztását a két kezelési kar között.

Próbabeállítás:

Az adatokat az Al-Masarah Kórházhoz kapcsolódó ambuláns alvási klinikán gyűjtötték, Muscatban, Ománban.

Randomizálás:

A véletlenszerű kiosztási sorozat létrehozására használt módszer:

A véletlenszerű kiosztási sorozatot számítógépes véletlenszám-generátor segítségével állítottuk elő.

A randomizáció típusa:

Egyszerű randomizálást alkalmaztunk, ahol minden résztvevőnek egyenlő esélye volt a tizanidin-csoportba vagy a zolpidem-csoportba való besorolásra.

Tanulmányi eljárások:

Gyógyszerek tanulmányozása:

• Tizanidin csoport:

  • Az otthoni kezelés ideje alatt minden este és reggel a résztvevőket arra kérik, hogy dokumentálják az alvásnaplókat és viseljék az aktigráfiát. Az alvásnaplókat a kutatóasszisztens hetente gyűjti.
  • 4 hetente felkérik a betegeket, hogy töltsék ki a kérdőíveket (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) és egy másik önbevallás a feltételezett gyógyszermellékhatás formájáról).
  • Kiinduláskor, majd a kezelés 6. és 12. hetében a résztvevőket felkérik, hogy vegyenek részt az OPD-n egy pszichiáter-kutató által végzett klinikai értékelés céljából. A kutató által értékelt Clinical Global Impression (CGI) skála (a betegség súlyossága, a globális javulás és a hatékonysági index)
  • A vizsgálat során az együttműködést a kutatási asszisztens figyelte, aki minden második nap reggel hívta a betegeket.
  • A biztonságot a nemkívánatos események (amelyeket a résztvevők spontán jelentettek a kutatási asszisztensnek és/vagy a kutató értékelte/megfigyelt a klinikai követési látogatás során a vizsgálat 6. és 12. hetében) és életjelek (pulzusszám és vér) alapján értékelték. nyomás) az alapvonalon, a kezelés 6. és 12. hetében.
  • A vizsgálat kezdetén és a vizsgálat befejezését követő egy héten belül poliszomnográfiát (PSG) végeznek.
  • A tanulmányi időszak végén tisztiorvosi vizsgálatot végeznek. Az orvosi ellenőrzés során a vizsgálati kezelés befejezését követő 1 héten belül kórelőzményt készítenek, fizikális vizsgálatot (beleértve az EKG-t is) és laboratóriumi kiértékelést végeznek.

• Zolpidem csoport:

  • Az otthoni kezelés ideje alatt minden este és reggel a résztvevőket arra kérik, hogy dokumentálják az alvásnaplókat és viseljék az aktigráfiát.
  • 4 hetente felkérik a betegeket, hogy töltsék ki a kérdőíveket (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) és egy másik önbevallás a feltételezett gyógyszermellékhatás formájáról).
  • Kiinduláskor, majd a kezelés 6. és 12. hetében a résztvevőket felkérik, hogy vegyenek részt az OPD-n egy pszichiáter-kutató által végzett klinikai értékelés céljából. A kutató által értékelt Clinical Global Impression (CGI) skála (a betegség súlyossága, a globális javulás és a hatékonysági index)
  • A vizsgálat során az együttműködést a kutatási asszisztens figyelte, aki minden második nap reggel hívta a betegeket.
  • A biztonságot a nemkívánatos események (amelyeket a résztvevők spontán jelentettek a kutatási asszisztensnek és/vagy a kutató értékelte/megfigyelt a klinikai követési látogatás során a vizsgálat 6. és 12. hetében) és életjelek (pulzusszám és vér) alapján értékelték. nyomás) az alapvonalon, a kezelés 6. és 12. hetében.
  • A vizsgálat kezdetén és a vizsgálat befejezését követő egy héten belül poliszomnográfiát (PSG) végeznek.
  • A tanulmányi időszak végén tisztiorvosi vizsgálatot végeznek. Az orvosi ellenőrzés során a vizsgálati kezelés befejezését követő 1 héten belül kórelőzményt készítenek, fizikális vizsgálatot (beleértve az EKG-t is) és laboratóriumi kiértékelést végeznek.
• Alkalmazás: Mindkét gyógyszert szájon át kell beadni, 30 perccel lefekvés előtt.

Eredményintézkedések:

1. - Elsődleges eredmény: az alvásminőség javulása, a Pittsburgh-i alvásminőségi index (PSQI) segítségével mérve.
2. - Másodlagos eredmények: a mellékhatások gyakorisága és súlyossága, valamint a betegek elégedettsége (a feltételezett gyógyszermellékhatás formájának önbevallása alapján értékelve).

Adatgyűjtési módszerek:

• Az alvási naplókat és az aktigráfiát minden reggel és este felhasználják az alvási szokások adatainak gyűjtésére.
• A vizsgálat 4., 8. és 12. hetében kiadott szabványosított kérdőívek tartalmazzák a Pittsburgh-i alvásminőségi indexet (PSQI), valamint a feltételezett gyógyszermellékhatások formájának önbejelentését.
• A beavatkozás 4. hetében, 8. beavatkozási hetében és 12. hetében klinikai követési látogatásokat terveznek a haladás nyomon követése és a szubjektív értékelések összegyűjtése érdekében.
• A vizsgálat kezdetén és a vizsgálat befejezését követő egy héten belül poliszomnográfiát (PSG) végeznek.

Actigráfia

Ez a módszer az aktivitás és az alvás-ébrenlét mintázatának nyomon követésére szolgál a vizsgálati időszak során. Ez magában foglalja egy kicsi, csuklón viselhető eszközt, az úgynevezett aktigráfot, amely érzékelőket tartalmaz, amelyek érzékelik a mozgást és folyamatosan rögzítik az aktivitási szintet.

Alvásnaplók

Ezek saját maguk által készített feljegyzések, amelyekben a résztvevőket arra kérik, hogy nyomon kövessék alvás-ébrenléti szokásaikat a vizsgálati időszak során. Az egyéneket általában arra kérik, hogy reggel, azonnal ébredés után töltsenek ki alvásnaplót. A naplók tartalmazzák a lefekvés, az ébredési idő, az elalvás késésének (az elalváshoz szükséges idő), az elalvás utáni ébredés (az alvási periódusban ébren töltött idő) és az éjszakai ébredésekről szóló információkat.

Poliszomnográfia (PSG)

A poliszomnográfia, egy alvás közben alkalmazott diagnosztikai vizsgálat, amely fiziológiai adatokat gyűjt különféle érzékelőkön keresztül, beleértve az elektroencefalogramot (EEG), az elektrookulogramot (EOG), az elektromiogramot (EMG), az elektrokardiogramot (EKG), a pulzoximetriát, a légáramlást és a légzési erőfeszítést.

Pittsburgh alvásminőségi index (PSQI)

A Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) egy önkitöltős kérdőív, amelynek célja az alvás minőségének egy hónapon belüli értékelése. 19 konkrét elemből áll, hét komponensbe rendezve, és végül egyetlen globális pontszámot generál. Ez egy széles körben használt és validált eszköz az alvás minőségének felmérésére kutatási és klinikai körülmények között. Széles körben validálták különböző populációkban, és jó pszichometriai tulajdonságokat mutatott (17), beleértve a megbízhatóságot és az érvényességet az arab változatban (18). Ez a mérleg szerzői jogvédelem alatt áll, és a Pittsburgh Egyetem tulajdona, és csak nem kereskedelmi kutatási és oktatási célokra ingyenesen újranyomtatható és felhasználható.

Klinikai globális benyomás

Önjelentés a feltételezett gyógyszermellékhatásról

A betegeket felkérik, hogy töltsenek ki egy előre meghatározott, feltételezett gyógyszermellékhatásra vonatkozó űrlapot, ha egy mellékhatás gyanúja merül fel. Ezenkívül a kutatási asszisztens a feltételezett mellékhatások formáját használja, és egy másik napon interjút készít, hogy felmérje a beteg esetleges mellékhatásait.

Minta nagysága

A minta méretét a két kezelés (Tizanidine vs Zolpidem) elsődleges kimenetelében az elsődleges álmatlanságban szenvedő betegeknél tapasztalt várható különbség (hatásméret) alapján becsülték meg. Az elsődleges figyelembe vett eredmény az átlagos globális PSQI pontszám volt a kezelés előtt és után. Közepes hatásméretet vártunk (Cohen-féle f = 0,25, ismételt mérések ANOVA) az elsődleges eredményhez. Az alfa I. típusú hiba 5%-ra, a teljesítmény pedig 80%-ra lett beállítva. Az elsődleges eredményt négyszer mérik (alapvonal, 4 hét, 8 hét és 12 hét), és az ismételt kimeneti mérések közötti várható korreláció 0,5 volt. Figyelembe vettük a 10%-os lemorzsolódási arányt (lemorzsolódás/elveszett követés). Ezért a végső mintanagyság 90 alany lett (minden csoportban 45). A számítás a G*Power 3.1.9.7-es verziójában történt.

Adatelemzés

A folytonos változók átlag, medián, szórás és interkvartilis tartomány, míg a kategorikus változók gyakorisága és százaléka formájában jelennek meg. A két független csoport átlagpontszámainak összehasonlítását a független minták t-próbája segítségével, míg a páros átlagpontszámok csoporton belüli összehasonlítását a páros minták t-próbája segítségével értékeljük. Ismételt mérési ANOVA-t alkalmaznak az alvásminőség időbeli változásainak értékelésére a két kezelési csoport között. A két kategorikus változó közötti asszociációt Chi-négyzet teszttel (Fisher-féle pontos/valószínűség arány) kell értékelni. A 0,05-nél kisebb P-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül. Az összes elemzést az IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Released 2022) programban hajtják végre. IBM SPSS Statistics for Windows, 29.0 verzió. Armonk, NY: IBM Corp).

Etikai megfontolások

Tájékozott hozzájárulás:

A tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamat során minden potenciális résztvevő részletes tájékoztatást kap a vizsgálatról. A vizsgálati csoportból egy kijelölt kutató szóban elmagyarázza a vizsgálatot a résztvevők számára érthető nyelven. Ez a megbeszélés a járóbeteg alvásklinikán zajlik majd, és egy másik kutató szemtanúja lesz az átláthatóság és a pontosság biztosítása érdekében. A résztvevők által felvetett kérdéseket vagy aggályokat ebben az időben megválaszoljuk. Tegyük fel, hogy a résztvevő beleegyezik a vizsgálatba. Ebben az esetben átfogó tájékoztatót és beleegyezési lapot kapnak, amely felvázolja a vizsgálat célját, eljárásait, lehetséges kockázatait és előnyeit, a titoktartási intézkedéseket, valamint a résztvevők jogait. Ezt követően a résztvevőt felkérik a hozzájárulási űrlap aláírására. A vizsgálatot elmagyarázó kutató és a szemtanú kutató is aláírja az űrlapot, hogy elismerje a résztvevő tájékozott beleegyezését.

Titoktartás:

A vizsgálat során gyűjtött összes adatot anonimizáljuk, hogy eltávolítsuk a személyazonosításra alkalmas információkat. Ezenkívül intézkedéseket foganatosítanak az adatok biztonságos tárolásának biztosítására. A tanulmányi információkhoz csak az arra feljogosított kutatószemélyzet férhet hozzá, és az adatokat jelszóval védett számítógépen tárolják.