Tizanidine vs Zolpidem dans l'insomnie primaire : un essai randomisé

Efficacité de la tizanidine (0,1 mg/Kg/HS) versus Zolpidem 10 mg HS dans l'insomnie primaire : essai contrôlé randomisé en double aveugle

Revue de littérature:

Insomnie : prévalence et impact

Environ 10 % des adultes souffrent d’un trouble d’insomnie, tandis que 20 % présentent des symptômes d’insomnie occasionnels (1). Les femmes, les personnes âgées et les personnes confrontées à des difficultés socio-économiques sont plus sujettes à l'insomnie. L'insomnie persiste souvent dans le temps, avec un taux de persistance de 40 % sur cinq ans (1). L'insomnie est un problème de santé publique important nécessitant des soins cliniques individuels et des interventions à l'échelle de la population pour améliorer la santé du sommeil (1).

Les ramifications de l’insomnie sur la santé individuelle et publique

Au niveau individuel, l'insomnie a des répercussions importantes sur la vie quotidienne, notamment une altération des fonctions diurnes, une détresse émotionnelle, une productivité réduite, une utilisation accrue des soins de santé et un risque accru d'accident (2). Outre l'hyperexcitation physiologique, des morbidités cardiométaboliques telles que l'hypertension et le diabète, des troubles neurocognitifs tels que des troubles de la mémoire à court terme et des troubles psychologiques tels que la dépression et l'anxiété (2)(3). De plus, l’insomnie non traitée a tendance à ne pas s’améliorer avec le temps (3).

Au niveau public, l’insomnie affecte divers aspects de la société. Cela contribue à alourdir le fardeau économique en réduisant la productivité du travail et en augmentant les coûts des soins de santé en raison d’une utilisation accrue des services de santé (4). De plus, l’insomnie augmente le risque d’accidents, y compris les accidents de la route, mettant en danger la sécurité publique (4). Son association avec les troubles de santé mentale alourdit le fardeau des soins de santé liés à la gestion de ces affections, tandis que le risque accru de maladies chroniques met encore plus à rude épreuve les systèmes de santé (5). Étant donné que les coûts économiques de l’insomnie non traitée dépassent de loin ceux de l’insomnie traitée (4), les efforts devraient être concentrés sur le développement d’essais cliniques visant à évaluer le rapport coût-bénéfice et le rapport coût-efficacité de diverses thérapies contre l’insomnie.

Définir l'insomnie primaire selon les critères du DSM-5

L'insomnie primaire, telle que définie dans les critères du DSM-5 (6), fait référence à un trouble du sommeil caractérisé par une difficulté à initier ou à maintenir le sommeil, ou à un sommeil non réparateur, pendant au moins un mois. Les personnes souffrant d'insomnie primaire signalent souvent une détresse importante ou une altération de leur fonctionnement social, professionnel ou dans d'autres domaines importants en raison de leurs difficultés de sommeil. Les critères du DSM-5 précisent en outre que l'insomnie ne s'explique pas mieux par un autre trouble du sommeil, comme la narcolepsie, ou un trouble du sommeil du rythme circadien, etc., et non par un autre trouble mental. De plus, le diagnostic d’insomnie primaire nécessite que les troubles du sommeil ne surviennent pas en raison de l’effet physiologique d’un problème médical ou de la consommation de substances (6).

Médicaments actuels approuvés par la FDA pour l'insomnie

Les médicaments actuellement approuvés par la FDA pour l'insomnie comprennent les benzodiazépines, telles que le triazolam et le témazépam, ainsi que les non-benzodiazépines (médicament Z) telles que le zolpidem et le zaleplon. De plus, le ramelteon, un agoniste de la mélatonine, l'antidépresseur tricyclique doxépine et les antagonistes de l'orexine tels que le suvorexant font également partie des options approuvées pour gérer l'insomnie (7).

Le Zolpidem a été le premier médicament Z développé. Dans les études portant sur le zolpidem, les événements indésirables survenus pendant le traitement, tels que la somnolence, les nausées, les étourdissements, les cauchemars et l'agitation, ont conduit à l'arrêt du zolpidem (7). De plus, certains patients ont présenté une amnésie antérograde (7). De plus, les inquiétudes concernant l'utilisation fréquente de benzodiazépines pour l'insomnie incluent le risque de dépendance, de comportement de recherche de drogue et d'abus dans le contexte d'une surveillance médicale inadéquate (8). L'évaluation de tout nouveau traitement pharmacologique contre la consommation conventionnelle de benzodiazépines et de médicaments Z est cruciale, car les données sur le rapport bénéfice/risque de telles stratégies thérapeutiques sont limitées, ce qui nécessite des essais comparatifs.

Applications thérapeutiques de la tizanidine

La tizanidine, un agoniste alpha-2 à action centrale, est couramment prescrite pour gérer la spasticité induite par des affections telles que la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions de la moelle épinière. Au-delà de ses indications étiquetées, il est utilisé hors AMM pour soulager les douleurs chroniques au cou et au dos ainsi que les migraines chroniques (9).

Essais cliniques de tizanidine dans le contexte de l'insomnie

La tizanidine s'est révélée prometteuse dans des études antérieures pour son efficacité dans les troubles du sommeil. Dans une étude au cours de laquelle 24 sujets atteints du syndrome de douleur myofasciale ont reçu de la tizanidine, titrée jusqu'à 12 mg sur 3 semaines et maintenue pendant 2 semaines. les résultats de l'étude ont montré que l'intensité de la douleur et l'incapacité avaient diminué de manière significative par rapport au départ aux semaines 3 et 5 et après le sevrage (P < 0,001). Le seuil de pression et le sommeil se sont améliorés pour toutes les périodes d'étude (P < 0,001). Le sommeil dans cette étude a été évalué via une échelle visuelle analogique (EVA) (10).

Dans un essai clinique contrôlé randomisé évaluant l'efficacité de l'ajout de tizanidine ou de cyclobenzaprine dans le traitement des douleurs à la mâchoire, 45 patients diagnostiqués avec des douleurs myofasciales ont été répartis au hasard en trois groupes : un groupe placebo, un groupe tizanidine (4 mg) et un groupe cyclobenzaprine ( 10 mg). Les patients ont été évalués pour les changements dans l'intensité de la douleur à l'aide de l'indice modifié des symptômes de gravité et les changements dans la qualité du sommeil à l'aide de l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh. Les résultats ont montré que les trois groupes ont constaté une réduction des symptômes de douleur et une amélioration de la qualité du sommeil en comparant les scores de prétraitement et de traitement (11).

Une étude ouverte de titration de dose a examiné l'efficacité et la tolérabilité des comprimés de chlorhydrate de tizanidine dans la prévention des maux de tête chroniques quotidiens. La posologie a été progressivement augmentée de 2 mg au coucher à une dose quotidienne médiane de 14 mg (moyenne 13,5 ; SD 4,3 ; plage de 4 à 20), répartie en trois doses par jour jusqu'à la quatrième semaine de traitement. Des améliorations significatives ont été observées dans l'état général des céphalées, l'humeur, le sommeil, la qualité de vie (P < 0,00001), ainsi que la fonction sexuelle (P = 0,0075), et les scores Beck Depression Inventory-II (P = 0,00073). Les événements indésirables légers à modérés signalés par 10 % des patients comprenaient la somnolence, l'asthénie et la bouche sèche. Trois patients ont arrêté le traitement en raison de somnolence, de sécheresse buccale ou de constipation. De plus, un patient a présenté une élévation des enzymes hépatiques qui s’est normalisée après l’arrêt du traitement (12).

Effets indésirables et considérations pharmacocinétiques de la tizanidine

Les effets indésirables associés à la tizanidine comprennent l'hypotension, la bradycardie ou une sédation excessive nécessitant une réduction progressive de la dose ou l'arrêt du traitement (9). Compte tenu de son métabolisme hépatique important, la pharmacocinétique de la tizanidine peut être considérablement modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Ainsi, une attention particulière doit être accordée au dosage et à la surveillance de la tizanidine chez ces personnes afin d'atténuer les risques (9). De même, les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier ceux dont la clairance de la créatinine est inférieure à 25 ml/min, nécessitent une prise en charge prudente lors de l'utilisation de la tizanidine. Une initiation à des doses plus faibles, accompagnée d'une surveillance étroite de la réponse thérapeutique, est recommandée (9). Toute décision de prescrire de la tizanidine pendant la grossesse doit impliquer une évaluation approfondie des risques et des bénéfices afin de garantir la sécurité de la mère et du fœtus. De plus, compte tenu de la nature liposoluble de la tizanidine, son transfert potentiel dans le lait maternel soulève des inquiétudes quant à son utilisation pendant l'allaitement (9). Le tabagisme a été identifié comme un facteur réduisant la concentration plasmatique et l'exposition à la tizanidine, comme observé dans des études telles que celles d'Al-Ghazawi et al. (13)

Après l'administration orale de tizanidine, les concentrations plasmatiques maximales sont survenues 1 heure après, avec une demi-vie d'environ 2 heures. (14). Les doses utilisées dans la présente étude constituent une dose initiale de 2 mg HS, et elle sera augmentée de 2 mg tous les 4 jours, selon la réponse et la tolérabilité, jusqu'à une dose maximale de 0,1 mg/kg/HS administrée avant le coucher. . Cette dose proposée s'est avérée efficace dans un essai clinique évaluant les effets de la tizanidine sur les troubles du sommeil réfractaires chez les enfants handicapés atteints de tétraplégie spastique. L’essai clinique a porté sur 21 enfants diagnostiqués avec une tétraplégie spastique et souffrant de graves troubles du sommeil. Tous ces enfants présentaient des anomalies à la fois pour s’endormir et rester endormis. La tizanidine a été administrée à une dose allant de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour, divisée en deux ou trois doses. Si la somnolence diurne était importante, l’administration de tizanidine était limitée juste avant le coucher. Une amélioration de l'induction et/ou du maintien du sommeil a été observée chez 13 patients (61,9 %). De plus, les familles des patients ont exprimé leur satisfaction quant au traitement (15).

L'objectif de cette étude était de comparer dans une conception en double aveugle l'efficacité et l'innocuité hypnotiques subjectives de la Tizanidine (0,1 mg/kg/jour) et d'un Zolpidem 10 mg HS sur 12 semaines chez des patients adultes souffrant d'insomnie primaire.

Objectifs de l'étude

Objectif principal:

Évaluer l'efficacité de la tizanidine par rapport au zolpidem pour améliorer la qualité du sommeil chez les patients souffrant d'insomnie primaire.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l'innocuité et le profil d'effets secondaires de la tizanidine.
• Comparer la tolérance et la satisfaction des patients entre les traitements Tizanidine et Zolpidem.

Hypothèses

Hypothèse principale :

La tizanidine est efficace dans le traitement de l'insomnie primaire, offrant un meilleur profil de sécurité avec moins d'effets secondaires.

Hypothèses secondaires :

• Les patients traités par Tizanidine signaleront moins d'effets secondaires que ceux traités par Zolpidem.
• La tizanidine démontrera une tolérance et une satisfaction plus élevées des patients dans le traitement de l'insomnie primaire.

Méthodologie

Étudier le design:

Cette étude sera menée sous la forme d'un essai contrôlé randomisé en double aveugle. Les participants seront assignés au hasard pour recevoir soit de la Tizanidine, soit du Zolpidem pendant 12 semaines.

La conception de l'essai est un essai contrôlé randomisé en groupes parallèles. Les participants seront répartis au hasard dans l'un des deux groupes de traitement : le groupe Tizanidine ou le groupe Zolpidem. Cette conception permet de comparer l'efficacité et l'innocuité de la Tizanidine par rapport au Zolpidem dans le traitement de l'insomnie primaire. Le ratio d'allocation sera de 1 : 1, garantissant une répartition égale des participants entre les deux bras de traitement.

Paramètre d'essai :

Les données ont été collectées à la clinique externe du sommeil affiliée à l'hôpital Al-Masarah, à Mascate, Oman.

Randomisation:

La méthode utilisée pour générer la séquence d’allocation aléatoire :

La séquence d'attribution aléatoire a été générée à l'aide d'un générateur de nombres aléatoires informatisé.

Le type de randomisation :

Une randomisation simple a été utilisée, où chaque participant avait une chance égale d'être affecté au groupe tizanidine ou au groupe Zolpidem.

Modalités d'étude :

Médicaments à l’étude :

• Groupe Tizanidine :

  • Tous les soirs et matins pendant la période de traitement à domicile, les participants seront invités à documenter les journaux de sommeil et à porter l'actigraphie. Des journaux de sommeil sont collectés chaque semaine par l'assistant de recherche.
  • Toutes les 4 semaines, les patients seront invités à remplir les questionnaires (indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) et un autre formulaire d'auto-évaluation des effets indésirables suspectés d'un médicament).
  • Au départ, puis à la 6ème semaine et à la 12ème semaine de traitement, les participants seront invités à se rendre à l'OPD pour une évaluation clinique par un chercheur psychiatre spécialisé. L'échelle Clinical Global Impression (CGI) (gravité de la maladie, amélioration globale et indice d'efficacité) évaluée par le chercheur
  • Tout au long de l'étude, l'observance a été surveillée par l'assistant de recherche appelant les patients un jour sur deux le matin.
  • La sécurité a été évaluée par les événements indésirables (rapportés spontanément par les participants à l'assistant de recherche et/ou évalués/observés par le chercheur lors de la visite de suivi clinique de la 6e semaine et de la 12e semaine de l'étude) et des signes vitaux (fréquence cardiaque et taux sanguin). pression) au départ, à la 6e semaine et à la 12e semaine de traitement.
  • Une polysomnographie (PSG) au départ et dans la semaine suivant la fin de l'essai sera réalisée.
  • A la fin de la période d'études, un contrôle médical par un médecin-conseil sera effectué. Lors de la visite médicale, un historique médical sera effectué, un examen physique (y compris ECG) et une évaluation en laboratoire seront effectués dans la semaine suivant la fin du traitement à l'étude.

• Groupe Zolpidem :

  • Tous les soirs et matins pendant la période de traitement à domicile, les participants seront invités à documenter les journaux de sommeil et à porter l'actigraphie.
  • Toutes les 4 semaines, les patients seront invités à remplir les questionnaires (indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) et un autre formulaire d'auto-évaluation des effets indésirables suspectés d'un médicament).
  • Au départ, puis à la 6ème semaine et à la 12ème semaine de traitement, les participants seront invités à se rendre à l'OPD pour une évaluation clinique par un chercheur psychiatre spécialisé. L'échelle Clinical Global Impression (CGI) (gravité de la maladie, amélioration globale et indice d'efficacité) évaluée par le chercheur
  • Tout au long de l'étude, l'observance a été surveillée par l'assistant de recherche appelant les patients un jour sur deux le matin.
  • La sécurité a été évaluée par les événements indésirables (rapportés spontanément par les participants à l'assistant de recherche et/ou évalués/observés par le chercheur lors de la visite de suivi clinique de la 6e semaine et de la 12e semaine de l'étude) et des signes vitaux (fréquence cardiaque et taux sanguin). pression) au départ, à la 6e semaine et à la 12e semaine de traitement.
  • Une polysomnographie (PSG) au départ et dans la semaine suivant la fin de l'essai sera réalisée.
  • A la fin de la période d'études, un contrôle médical par un médecin-conseil sera effectué. Lors de la visite médicale, un historique médical sera effectué, un examen physique (y compris ECG) et une évaluation en laboratoire seront effectués dans la semaine suivant la fin du traitement à l'étude.
• Administration : Les deux médicaments seront administrés par voie orale, 30 minutes avant le coucher.

Mesures des résultats :

1. - Résultat principal : amélioration de la qualité du sommeil, mesurée à l'aide du Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
2. - Résultats secondaires : fréquence et gravité des effets secondaires et satisfaction des patients (évaluée par le biais d'une auto-évaluation du formulaire d'effet indésirable suspecté d'un médicament).

Méthodes de collecte de données :

• Les journaux de sommeil et l'actigraphie seront utilisés pour collecter des données sur les habitudes de sommeil chaque matin et chaque nuit.
• Les questionnaires standardisés à la 4e semaine, à la 8e semaine et à la 12e semaine de l'étude comprennent l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) et une auto-évaluation du formulaire d'effet indésirable suspecté d'un médicament.
• Des visites de suivi clinique au cours de la 4e semaine d'intervention, de la 8e semaine d'intervention et de la 12e semaine d'intervention seront programmées pour suivre les progrès et recueillir des évaluations subjectives.
• Une polysomnographie (PSG) au départ et dans la semaine suivant la fin de l'essai sera réalisée.

Actigraphie

Il s'agit d'une méthode utilisée pour surveiller l'activité et les habitudes veille-sommeil au cours de la période d'étude. Cela implique de porter un petit appareil porté au poignet appelé actigraphe, qui contient des capteurs qui détectent les mouvements et enregistrent les niveaux d'activité en continu.

Journaux de sommeil

Il s'agit d'enregistrements autodéclarés dans lesquels les participants seront invités à suivre divers aspects de leurs habitudes veille-sommeil au cours de la période d'étude. Il est généralement demandé aux individus de remplir un journal du sommeil dès le matin, immédiatement après leur réveil. Les journaux impliqueront l'enregistrement d'informations sur l'heure du coucher, l'heure du réveil, la latence d'endormissement (temps nécessaire pour s'endormir), le réveil après l'endormissement (temps passé éveillé pendant la période de sommeil) et tout réveil nocturne.

Polysomnographie (PSG)

La polysomnographie, un examen diagnostique utilisé pendant le sommeil, recueille des données physiologiques grâce à divers capteurs, notamment l'électroencéphalogramme (EEG), l'électrooculogramme (EOG), l'électromyogramme (EMG), l'électrocardiogramme (ECG), l'oxymétrie de pouls, le débit d'air et l'effort respiratoire.

Indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI)

Le Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) est un questionnaire auto-administré conçu pour évaluer la qualité du sommeil sur un délai d'un mois. Il comprend 19 items spécifiques organisés en sept composantes, générant à terme un score global unique. Il s’agit d’un instrument largement utilisé et validé pour évaluer la qualité du sommeil en recherche et en milieu clinique. Il a été largement validé auprès de diverses populations et a démontré de bonnes propriétés psychométriques (17), notamment la fiabilité et la validité dans la version arabe (18). Cette échelle est protégée par le droit d'auteur et appartient à l'Université de Pittsburgh et peut être réimprimée et utilisée gratuitement uniquement à des fins de recherche et d'éducation non commerciales.

Impression clinique globale

Formulaire d’auto-déclaration d’un effet indésirable suspecté d’un médicament

Les patients seront invités à remplir un formulaire d'effet indésirable suspecté prédéterminé dès qu'un effet secondaire est suspecté. De plus, l'assistant de recherche utilisera un formulaire d'effets secondaires suspectés et mènera un entretien un autre jour pour évaluer le patient pour tout effet secondaire suspecté.

Taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon a été estimée sur la base de la différence anticipée (taille de l'effet) dans le résultat principal entre les deux traitements (Tizanidine vs Zolpidem) pour les patients atteints d'insomnie primaire. Le principal critère de jugement pris en compte était le score PSQI global moyen avant et après le traitement. Nous prévoyions une taille d'effet moyenne (f de Cohen = 0,25, ANOVA à mesures répétées) pour le résultat principal. L'erreur alpha de type I a été fixée à 5 % et la puissance à 80 %. Le résultat principal sera mesuré quatre fois (référence, 4 semaines, 8 semaines et 12 semaines) et la corrélation attendue entre les mesures de résultats répétées était de 0,5. Nous avons également considéré un taux d'attrition (abandon/perdu de suivi) de 10 %. Par conséquent, la taille finale de l’échantillon est passée à 90 sujets (45 dans chaque groupe). Le calcul a été effectué dans G*Power version 3.1.9.7.

L'analyse des données

Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne, médiane, écart type et intervalle interquartile, tandis que les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquence et de pourcentage. La comparaison des scores moyens entre deux groupes indépendants sera évaluée à l'aide du test t pour échantillons indépendants, tandis que la comparaison des scores moyens appariés au sein des groupes sera évaluée à l'aide du test t pour échantillons appariés. Une ANOVA à mesures répétées sera appliquée pour évaluer les changements au fil du temps dans la qualité du sommeil entre les deux groupes de traitement. L'association entre deux variables catégorielles sera évaluée à l'aide d'un test du chi carré (rapport exact/vraisemblance de Fisher). Une valeur P inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. Toutes les analyses seront effectuées dans IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Released 2022. IBM SPSS Statistics pour Windows, version 29.0. Armonk, New York : IBM Corp).

Considérations éthiques

Consentement éclairé :

Dans le processus de consentement éclairé, tous les participants potentiels recevront des informations détaillées sur l'étude. Un chercheur désigné de l'équipe d'étude expliquera verbalement l'étude dans un langage compréhensible pour les participants. Cette discussion aura lieu dans la clinique externe du sommeil et sera assistée par un autre chercheur pour garantir la transparence et l'exactitude. Toutes les questions ou préoccupations soulevées par les participants seront traitées à ce moment-là. Supposons que le participant accepte de participer à l'étude. Dans ce cas, ils recevront une feuille d'information et de consentement complète décrivant le but de l'étude, les procédures, les risques et avantages potentiels, les mesures de confidentialité et leurs droits en tant que participants. Par la suite, il sera demandé au participant de signer le formulaire de consentement. Le chercheur qui a expliqué l'étude et le chercheur témoin signeront également le formulaire pour reconnaître le consentement éclairé du participant.

Confidentialité:

Toutes les données collectées tout au long de l'étude seront anonymisées pour supprimer toute information personnellement identifiable. De plus, des mesures seront mises en œuvre pour garantir le stockage sécurisé des données. L'accès aux informations sur l'étude sera limité au personnel de recherche autorisé uniquement et les données seront stockées sur un ordinateur protégé par mot de passe.