Tizanidina vs. Zolpidem na insônia primária: um ensaio randomizado

Eficácia da tizanidina (0,1 mg/Kg/HS) versus Zolpidem 10 mg HS na insônia primária: ensaio duplo-cego randomizado controlado

Revisão da literatura:

Insônia: Prevalência e Impacto

Cerca de 10% dos adultos apresentam transtorno de insônia, enquanto outros 20% apresentam sintomas ocasionais de insônia (1). Mulheres, idosos e aqueles que enfrentam desafios socioeconómicos são mais propensos à insónia. A insónia persiste frequentemente ao longo do tempo, com uma taxa de persistência de 40% ao longo de cinco anos (1). A insônia é um problema significativo de saúde pública que requer cuidados clínicos individuais e amplas intervenções em nível populacional para melhorar a saúde do sono (1).

As ramificações individuais e de saúde pública da insônia

A nível individual, a insónia tem repercussões significativas na vida quotidiana, incluindo comprometimento das funções diurnas, sofrimento emocional, redução da produtividade, aumento da utilização de cuidados de saúde e aumento do risco de acidentes (2). Juntamente com a hiperexcitação fisiológica, morbidades cardiometabólicas, como hipertensão e diabetes, comprometimento neurocognitivo, como comprometimento da memória de curto prazo, e comprometimento psicológico, como depressão e ansiedade (2) (3). Além disso, a insônia não tratada tende a não melhorar com o tempo (3).

A nível público, a insónia tem impacto em vários aspectos da sociedade. Contribui para um aumento dos encargos económicos através da diminuição da produtividade do trabalho e de custos mais elevados com os cuidados de saúde devido ao aumento da utilização dos serviços de saúde (4). Além disso, a insônia aumenta o risco de acidentes, inclusive de trânsito, comprometendo a segurança pública (4). A sua associação com perturbações de saúde mental aumenta o peso da gestão destas condições nos cuidados de saúde, enquanto o risco aumentado de doenças médicas crónicas sobrecarrega ainda mais os sistemas de saúde (5). Dado que os custos económicos da insónia não tratada excedem largamente os da insónia tratada (4), os esforços devem centrar-se no desenvolvimento de ensaios clínicos destinados a avaliar o custo-benefício e a relação custo-eficácia de várias terapias para a insónia.

Definindo Insônia Primária de Acordo com os Critérios do DSM-5

A insônia primária, conforme definida nos critérios do DSM-5 (6), refere-se a um distúrbio do sono caracterizado pela dificuldade de iniciar ou manter o sono, ou pela experiência de sono não restaurador, por pelo menos um mês. Indivíduos com insônia primária frequentemente relatam sofrimento significativo ou prejuízo no funcionamento social, ocupacional ou em outras áreas importantes do funcionamento devido às dificuldades de sono. Os critérios do DSM-5 especificam ainda que a insônia não é melhor explicada por outro distúrbio do sono, como narcolepsia ou distúrbio do ritmo circadiano do sono, etc., e não devido a outro transtorno mental. Além disso, o diagnóstico de insônia primária exige que o distúrbio do sono não ocorra devido ao efeito fisiológico de uma condição médica ou do uso de substâncias (6).

Medicamentos atuais aprovados pela FDA para insônia

Os medicamentos atuais aprovados pela FDA para insônia incluem benzodiazepínicos, como Triazolam e Temazepam, bem como não-benzodiazepínicos (medicamento Z), como zolpidem e zaleplon. Além disso, o agonista da melatonina ramelteon, o antidepressivo tricíclico doxepina e os antagonistas da orexina, como o suvorexant, também estão entre as opções aprovadas para o tratamento da insônia (7).

Zolpidem foi o primeiro medicamento Z a ser desenvolvido. Em estudos que investigaram eventos adversos do zolpidem que surgiram durante o tratamento, como sonolência, náusea, tontura, pesadelos e agitação, levaram à descontinuação do zolpidem (7). Além disso, alguns pacientes apresentaram amnésia anterógrada (7). Além disso, as preocupações sobre o uso frequente de benzodiazepínicos para a insônia incluem o risco de dependência, comportamento de procura de drogas e abuso no contexto de supervisão médica inadequada (8). A avaliação de quaisquer novos tratamentos farmacológicos contra a ingestão convencional de benzodiazepínicos e medicamentos z é crucial, uma vez que há dados limitados sobre a relação benefício-risco de tais estratégias de tratamento, necessitando de ensaios comparativos.

Aplicações terapêuticas da tizanidina

A tizanidina, um agonista alfa-2 de ação central, é comumente prescrita para controlar a espasticidade induzida por condições como esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e lesão medular. Além das indicações rotuladas, ele encontra uso off-label no alívio de dores crônicas no pescoço e nas costas, bem como enxaquecas crônicas (9).

Ensaios clínicos de tizanidina no contexto da insônia

A tizanidina mostrou-se promissora em estudos anteriores pela sua eficácia nos distúrbios do sono. Num estudo em que 24 indivíduos com síndrome de dor miofascial receberam tizanidina, que foi titulada até 12 mg durante 3 semanas e mantida durante 2 semanas. os resultados do estudo mostraram que a intensidade da dor e a incapacidade diminuíram significativamente em relação ao valor basal nas semanas 3 e 5 e após o washout (P < 0,001). O limiar de pressão e o sono melhoraram em todos os períodos do estudo (P < 0,001). O sono neste estudo foi avaliado por meio de uma escala visual analógica (EVA) (10).

Em um ensaio clínico randomizado e controlado que avaliou a eficácia da adição de tizanidina ou ciclobenzaprina no tratamento da dor na mandíbula, 45 pacientes com diagnóstico de dor miofascial foram distribuídos aleatoriamente em três grupos: um grupo placebo, um grupo tizanidina (4 mg) e um grupo ciclobenzaprina ( 10mg). Os pacientes foram avaliados quanto a alterações na intensidade da dor usando o Índice de Sintomas de Gravidade modificado e alterações na qualidade do sono usando o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh. Os resultados mostraram que todos os três grupos experimentaram uma redução nos sintomas de dor e uma melhoria na qualidade do sono quando compararam as pontuações pré-tratamento e tratamento (11).

Um estudo aberto de titulação de dose investigou a eficácia e tolerabilidade dos comprimidos de cloridrato de tizanidina na prevenção de dores de cabeça crônicas diárias. A dosagem foi aumentada gradualmente de 2 mg ao deitar para uma dose diária média de 14 mg (média 13,5; DP 4,3; intervalo de 4 a 20), dividida em três doses por dia na quarta semana de tratamento. Melhorias significativas foram observadas no estado geral da dor de cabeça, humor, sono, qualidade de vida (P <0,00001), bem como função sexual (P = 0,0075), e as pontuações do Inventário de Depressão de Beck-II (P = 0,00073). Os eventos adversos leves a moderados relatados por 10% dos pacientes incluíram sonolência, astenia e boca seca. Três pacientes interromperam o tratamento devido a sonolência, boca seca ou constipação. Além disso, um paciente apresentou enzimas hepáticas elevadas que normalizaram após a descontinuação da medicação (12).

Efeitos adversos e considerações farmacocinéticas da tizanidina

As reações adversas associadas à tizanidina incluem hipotensão, bradicardia ou sedação excessiva, exigindo redução gradual da dose ou interrupção da terapia (9). Dado o seu extenso metabolismo hepático, a farmacocinética da tizanidina pode ser significativamente alterada em doentes com compromisso hepático. Assim, atenção especial deve ser dada à dosagem e monitoramento da tizanidina nesses indivíduos para mitigar os riscos (9). Da mesma forma, pacientes com insuficiência renal, particularmente aqueles com depuração de creatinina abaixo de 25 mL/min, requerem manejo cuidadoso ao usar tizanidina. Recomenda-se o início com doses mais baixas, juntamente com um monitoramento rigoroso da resposta terapêutica (9). Qualquer decisão de prescrever tizanidina durante a gravidez deve envolver uma avaliação completa do risco-benefício para garantir a segurança da mãe e do feto. Além disso, considerando a natureza lipossolúvel da tizanidina, a potencial transferência para o leite materno levanta preocupações relativamente à sua utilização durante a lactação (9). O tabagismo tem sido identificado como fator que reduz a concentração plasmática e a exposição à tizanidina, conforme observado em estudos como Al-Ghazawi et al. (13)

Após administração oral de tizanidina, o pico das concentrações plasmáticas ocorreu 1 hora depois, com meia-vida de aproximadamente 2 horas. (14). As doses empregadas no presente estudo constituem uma dose inicial de 2 mg de HS, e serão tituladas em 2 mg a cada 4 dias, conforme resposta e tolerabilidade, até uma dose máxima de 0,1 mg/kg/HS administrada antes de dormir. . Esta dose proposta foi considerada eficaz num ensaio clínico que avaliou os efeitos da tizanidina na perturbação refratária do sono em crianças deficientes com tetraplegia espástica. O ensaio clínico incluiu 21 crianças com diagnóstico de tetraplegia espástica e com graves distúrbios do sono. Todas essas crianças apresentavam anormalidades tanto em adormecer como em permanecer dormindo. A tizanidina foi administrada na dosagem variando de 0,1 a 0,2 mg/kg/dia, dividida em duas ou três doses. Se a sonolência diurna fosse significativa, a administração de tizanidina era limitada imediatamente antes de dormir. Melhora na indução e/ou manutenção do sono foi observada em 13 pacientes (61,9%). Além disso, os familiares dos pacientes manifestaram satisfação com o tratamento (15).

O objetivo deste estudo foi comparar, em um desenho duplo-cego, a eficácia hipnótica subjetiva e a segurança da tizanidina (0,1 mg/kg/dia) e do Zolpidem 10 mg HS durante 12 semanas em pacientes adultos com insônia primária.

Objetivos de estudo

Objetivo primário:

Avaliar a eficácia da Tizanidina em comparação ao Zolpidem na melhoria da qualidade do sono em pacientes com insônia primária.

Objetivos Secundários:

• Para avaliar o perfil de segurança e efeitos colaterais da tizanidina.
• Comparar a tolerância e satisfação do paciente entre os tratamentos com Tizanidina e Zolpidem.

Hipóteses

Hipótese principal:

A tizanidina é eficaz no tratamento da insônia primária, oferecendo melhor perfil de segurança com menos efeitos colaterais.

Hipóteses Secundárias:

• Os pacientes tratados com Tizanidina relatarão menos efeitos colaterais em comparação com aqueles tratados com Zolpidem.
• A tizanidina demonstrará maior tolerância e satisfação do paciente no tratamento da insônia primária.

Metodologia

Design de estudo:

Este estudo será conduzido como um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado. Os participantes serão designados aleatoriamente para receber Tizanidina ou Zolpidem por 12 semanas.

O desenho do estudo é um ensaio clínico randomizado de grupos paralelos. Os participantes serão atribuídos aleatoriamente a um dos dois grupos de tratamento: o grupo Tizanidina ou o grupo Zolpidem. Este desenho permite a comparação da eficácia e segurança da Tizanidina versus Zolpidem no tratamento da insônia primária. A proporção de alocação será de 1:1, garantindo uma distribuição igualitária de participantes entre os dois braços de tratamento.

Configuração de teste:

Os dados foram coletados na clínica ambulatorial do sono afiliada ao Hospital Al-Masarah, Muscat, Omã.

Randomization:

O método usado para gerar a sequência de alocação aleatória:

A sequência de alocação aleatória foi gerada usando um gerador computadorizado de números aleatórios.

O tipo de randomização:

Foi empregada randomização simples, onde cada participante teve chances iguais de ser designado para o grupo tizanidina ou para o grupo Zolpidem.

Procedimentos de estudo:

Medicamentos do estudo:

• Grupo Tizanidina:

  • Todas as noites e manhãs durante o período de tratamento em casa, os participantes serão solicitados a documentar os diários de sono e a usar a actigrafia. Os diários de sono são coletados semanalmente pelo assistente de pesquisa.
  • A cada 4 semanas, os pacientes serão solicitados a preencher os questionários (Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) e outro formulário de autorrelato de suspeita de reação adversa ao medicamento).
  • No início do estudo, depois na 6ª semana e na 12ª semana de tratamento, os participantes serão convidados a comparecer ao OPD para avaliação clínica por um pesquisador psiquiatra especialista. A escala Clinical Global Impression (CGI) (gravidade da doença, melhora global e índice de eficácia) avaliada pelo pesquisador
  • Ao longo do estudo, a adesão foi monitorada pelo assistente de pesquisa ligando para os pacientes em dias alternados pela manhã.
  • A segurança foi avaliada por eventos adversos (relatados espontaneamente pelos participantes ao assistente de pesquisa e/ou avaliados/observados pelo pesquisador durante a visita de acompanhamento clínico na 6ª semana e 12ª semana do estudo) e sinais vitais (frequência cardíaca e sangue). pressão) no início do estudo, na 6ª semana e na 12ª semana de tratamento.
  • Será realizada polissonografia (PSG) no início do estudo e dentro de uma semana após o final do ensaio.
  • Ao final do período de estudo, será realizado um exame médico por um médico responsável. No check-up médico será realizado histórico médico, exame físico (incluindo ECG) e avaliação laboratorial serão realizados em até 1 semana após o término do tratamento do estudo.

• Grupo Zolpidem:

  • Todas as noites e manhãs durante o período de tratamento em casa, os participantes serão solicitados a documentar os diários de sono e a usar a actigrafia.
  • A cada 4 semanas, os pacientes serão solicitados a preencher os questionários (Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) e outro formulário de autorrelato de suspeita de reação adversa ao medicamento).
  • No início do estudo, depois na 6ª semana e na 12ª semana de tratamento, os participantes serão convidados a comparecer ao OPD para avaliação clínica por um pesquisador psiquiatra especialista. A escala Clinical Global Impression (CGI) (gravidade da doença, melhora global e índice de eficácia) avaliada pelo pesquisador
  • Ao longo do estudo, a adesão foi monitorada pelo assistente de pesquisa ligando para os pacientes em dias alternados pela manhã.
  • A segurança foi avaliada por eventos adversos (relatados espontaneamente pelos participantes ao assistente de pesquisa e/ou avaliados/observados pelo pesquisador durante a visita de acompanhamento clínico na 6ª semana e 12ª semana do estudo) e sinais vitais (frequência cardíaca e sangue). pressão) no início do estudo, na 6ª semana e na 12ª semana de tratamento.
  • Será realizada polissonografia (PSG) no início do estudo e dentro de uma semana após o final do ensaio.
  • Ao final do período de estudo, será realizado um exame médico por um médico responsável. No check-up médico será realizado histórico médico, exame físico (incluindo ECG) e avaliação laboratorial serão realizados em até 1 semana após o término do tratamento do estudo.
• Administração: Ambos os medicamentos serão administrados por via oral, 30 minutos antes de dormir.

Medidas de resultado:

1. - Resultado primário: melhora na qualidade do sono, medida pelo Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI).
2. - Resultados secundários: frequência e gravidade dos efeitos colaterais e satisfação do paciente (avaliada por meio de autorrelato de suspeita de reação adversa ao medicamento).

Métodos de coleta de dados:

• Diários de sono e actigrafia serão usados ​​para coletar dados sobre padrões de sono todas as manhãs e todas as noites.
• Questionários padronizados na 4ª semana, 8ª semana e 12ª semana do estudo incluem o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) e um autorrelato de suspeita de reação adversa a medicamentos.
• Visitas de acompanhamento clínico durante a 4ª semana de intervenção, 8ª semana de intervenção e 12ª semana de intervenção serão agendadas para monitorar o progresso e coletar avaliações subjetivas.
• Será realizada polissonografia (PSG) no início do estudo e dentro de uma semana após o final do ensaio.

Actigrafia

Este é um método usado para monitorar a atividade e os padrões de sono-vigília durante o período de estudo. Envolve o uso de um pequeno dispositivo no pulso chamado actígrafo, que contém sensores que detectam movimento e registram continuamente os níveis de atividade.

Diários de sono

Estes são registros auto-relatados nos quais os participantes serão solicitados a rastrear vários aspectos de seus padrões de sono-vigília durante o período do estudo. normalmente, os indivíduos são solicitados a preencher diários de sono logo pela manhã, imediatamente ao acordar. Os diários envolverão o registro de informações sobre a hora de dormir, hora de acordar, latência do início do sono (tempo necessário para adormecer), acordar após o início do sono (tempo gasto acordado durante o período de sono) e quaisquer despertares noturnos.

Polissonografia (PSG)

A polissonografia, exame diagnóstico empregado durante o sono, coleta dados fisiológicos por meio de vários sensores, incluindo eletroencefalograma (EEG), eletrooculograma (EOG), eletromiograma (EMG), eletrocardiograma (ECG), oximetria de pulso, fluxo de ar e esforço respiratório.

Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI)

O Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) é um questionário autoaplicável desenvolvido para avaliar a qualidade do sono no prazo de um mês. É composto por 19 itens específicos organizados em sete componentes, gerando, em última análise, uma pontuação global única. É um instrumento amplamente utilizado e validado para avaliar a qualidade do sono em pesquisas e ambientes clínicos. Foi extensivamente validado em diversas populações e demonstrou boas propriedades psicométricas (17), incluindo confiabilidade e validade na versão árabe (18). Esta escala é protegida por direitos autorais e é de propriedade da Universidade de Pittsburgh e pode ser reimpressa e usada gratuitamente apenas para pesquisa não comercial e para fins educacionais.

Impressão Clínica Global

Formulário de autorrelato de suspeita de reação adversa a medicamentos

Os pacientes serão solicitados a preencher um formulário pré-determinado de suspeita de reação adversa ao medicamento, assim que houver suspeita de efeito colateral. Além disso, o assistente de pesquisa utilizará um formulário de suspeita de efeito colateral e conduzirá uma entrevista outro dia para avaliar o paciente quanto a quaisquer suspeitas de efeitos colaterais.

Tamanho da amostra

O tamanho da amostra foi estimado com base na diferença prevista (tamanho do efeito) no desfecho primário entre os dois tratamentos (Tizanidina Vs Zolpidem) para os pacientes com insônia primária. O desfecho primário considerado foi o escore médio global do PSQI antes e depois do tratamento. Previmos um tamanho de efeito médio (f de Cohen = 0,25, ANOVA de medidas repetidas) para o desfecho primário. O erro alfa tipo I foi fixado em 5% e a potência foi fixada em 80%. O resultado primário será medido quatro vezes (linha de base, 4 semanas, 8 semanas e 12 semanas), e a correlação prevista entre medidas de resultados repetidas foi de 0,5. Também consideramos uma taxa de desgaste (abandono/perda de acompanhamento) de 10%. Portanto, o tamanho final da amostra passou a ser de 90 sujeitos (45 em cada grupo). O cálculo foi feito no G*Power versão 3.1.9.7.

Análise de dados

As variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média, mediana, desvio padrão e intervalo interquartil, enquanto as variáveis ​​categóricas serão apresentadas como frequência e percentual. A comparação das pontuações médias entre dois grupos independentes será avaliada usando o teste t de amostras independentes, enquanto a comparação das pontuações médias pareadas dentro dos grupos será avaliada usando o teste t de amostras pareadas. Uma ANOVA de medidas repetidas será aplicada para avaliar as mudanças ao longo do tempo na qualidade do sono entre os dois grupos de tratamento. A associação entre duas variáveis ​​​​categóricas será avaliada por meio do teste qui-quadrado (razão exata/verossimilhança de Fisher). Um valor P inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Todas as análises serão realizadas no IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Lançado em 2022. IBM SPSS Statistics para Windows, Versão 29.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Considerações éticas

Consentimento Informado:

No processo de consentimento informado, todos os potenciais participantes receberão informações detalhadas sobre o estudo. Um pesquisador designado da equipe de estudo explicará verbalmente o estudo em uma linguagem que seja compreensível para os participantes. Essa discussão acontecerá no ambulatório do sono e será presenciada por outro pesquisador para garantir transparência e precisão. Quaisquer dúvidas ou preocupações levantadas pelos participantes serão abordadas neste momento. Suponha que o participante concorde em participar do estudo. Nesse caso, eles receberão informações abrangentes e uma folha de consentimento descrevendo o objetivo do estudo, procedimentos, riscos e benefícios potenciais, medidas de confidencialidade e seus direitos como participantes. Posteriormente, o participante será solicitado a assinar o termo de consentimento. Tanto o pesquisador que explicou o estudo quanto o pesquisador testemunha também assinarão o formulário para reconhecer o consentimento informado do participante.

Confidencialidade:

Todos os dados coletados ao longo do estudo serão anonimizados para remoção de qualquer informação de identificação pessoal. Além disso, serão implementadas medidas para garantir o armazenamento seguro dos dados. O acesso às informações do estudo será restrito apenas ao pessoal de pesquisa autorizado e os dados serão armazenados em um computador protegido por senha.