원발성 불면증에서의 티자니딘 대 졸피뎀: 무작위 시험

원발성 불면증에서 Tizanidine(0.1mg/Kg/HS) 대 Zolpidem 10mg HS의 효능: 이중 맹검 무작위 대조 시험

문헌 검토:

불면증: 유병률 및 영향

성인의 약 10%가 불면증 장애를 겪고 있으며, 또 다른 20%는 간헐적으로 불면증 증상을 경험합니다(1). 여성, 노인, 사회경제적 어려움에 직면한 사람들은 불면증에 걸리기 쉽습니다. 불면증은 시간이 지나도 지속되는 경우가 많으며, 5년 동안 지속률은 40%입니다(1). 불면증은 수면 건강을 개선하기 위해 개별적인 임상 치료와 광범위한 인구 수준의 개입이 필요한 중요한 공중 보건 문제입니다(1).

불면증이 개인 및 공중 보건에 미치는 영향

개인 수준에서 불면증은 주간 기능 손상, 정서적 고통, 생산성 감소, 의료 활용 증가, 사고 위험 증가 등 일상 생활에 심각한 영향을 미칩니다(2). 생리적 과각성, 고혈압, 당뇨병과 같은 심대사 질환, 단기 기억 장애와 같은 신경인지 장애, 우울증과 불안과 같은 심리적 장애와 함께(2)(3). 또한, 치료되지 않은 불면증은 시간이 지나도 개선되지 않는 경향이 있습니다(3).

대중적인 차원에서 불면증은 사회의 다양한 측면에 영향을 미칩니다. 업무생산성 저하 및 의료서비스 이용률 증가로 인한 의료비 증가로 경제적 부담 증가에 기여한다(4). 또한, 불면증은 교통사고를 비롯한 사고 위험을 높여 공공 안전을 위태롭게 합니다(4). 정신 건강 장애와의 연관성은 이러한 상태를 관리하는 의료 부담을 가중시키는 반면, 만성 질환의 위험 증가는 의료 시스템에 부담을 더합니다(5). 불면증의 치료되지 않은 경제적 비용이 치료된 불면증의 경제적 비용보다 훨씬 크다는 점을 감안할 때(4), 다양한 불면증 치료법의 비용 편익 및 비용 효율성을 평가하기 위한 임상 시험 개발에 노력이 집중되어야 합니다.

DSM-5 기준에 따른 원발성 불면증 정의

DSM-5 기준(6)에 정의된 원발성 불면증은 최소 한 달 동안 수면을 시작하거나 유지하는 데 어려움이 있거나 회복 불가능한 수면을 경험하는 것이 특징인 수면 장애를 말합니다. 원발성 불면증이 있는 개인은 수면 장애로 인해 사회적, 직업적 또는 기타 중요한 기능 영역에서 심각한 고통이나 손상을 보고하는 경우가 많습니다. DSM-5 기준은 불면증이 기면증이나 일주기 리듬 수면 장애 등과 같은 다른 수면 장애로 더 잘 설명되지 않고 다른 정신 장애로 인해 더 잘 설명되지 않는다고 명시합니다. 또한, 원발성 불면증의 진단에는 의학적 상태나 약물 사용의 생리적 영향으로 인해 수면 장애가 발생하지 않아야 합니다(6).

불면증에 대한 현재 FDA 승인 약물

현재 FDA가 승인한 불면증 약물에는 트리아졸람, 테마제팜과 같은 벤조디아제핀뿐만 아니라 졸피뎀, 잘레플론과 같은 비벤조디아제핀(Z 약물)도 포함됩니다. 또한, 멜라토닌 작용제인 라멜테온, 삼환계 항우울제인 독세핀, 수보렉산트와 같은 오렉신 길항제도 불면증 관리를 위해 승인된 옵션 중 하나입니다(7).

Zolpidem은 개발된 최초의 Z 약물이었습니다. 졸음, 메스꺼움, 현기증, 악몽, 초조 등 치료 중 발생한 zolpidem 부작용을 조사한 연구에서 zolpidem을 중단하게 되었습니다(7). 또한 일부 환자는 전행성 기억상실을 경험했습니다(7). 더욱이, 불면증에 대한 벤조디아제핀의 빈번한 사용에 대한 우려에는 부적절한 의료 감독의 맥락에서 의존성, 약물 추구 행동 및 남용의 위험이 포함됩니다(8). 기존의 벤조디아제핀 및 z-약물 섭취에 대한 새로운 약리학적 치료법을 평가하는 것은 이러한 치료 전략의 이익 대 위험 비율에 대한 데이터가 제한되어 있어 직접 비교 시험이 필요하기 때문에 중요합니다.

티자니딘의 치료적 응용

중추적으로 작용하는 알파-2 작용제인 티자니딘은 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상과 같은 질환으로 인한 경직을 관리하기 위해 일반적으로 처방됩니다. 라벨에 표시된 적응증 외에도 만성 목 및 허리 통증은 물론 만성 편두통을 완화하는 데 라벨 외 사용이 발견되었습니다(9).

불면증과 관련된 티자니딘의 임상 시험

티자니딘은 이전 연구에서 수면 장애에 대한 효능에 대한 가능성을 보여주었습니다. 근막통증증후군이 있는 24명의 피험자에게 티자니딘을 투여한 연구에서, 이는 3주에 걸쳐 최대 12mg까지 적정되고 2주 동안 유지되었습니다. 연구 결과에 따르면 통증 강도와 장애는 3주차와 5주차 그리고 세척 후 기준선보다 크게 감소한 것으로 나타났습니다(P < .001). 모든 연구 기간 동안 압력 역치와 수면이 개선되었습니다(P < .001). 본 연구에서 수면은 시각적 아날로그 척도(VAS)를 통해 평가되었습니다(10).

턱 통증 치료에 티자니딘 또는 사이클로벤자프린을 추가하는 효과를 평가하는 무작위 대조 임상 시험에서 근막 통증으로 진단된 45명의 환자를 위약군, 티자니딘군(4mg), 사이클로벤자프린군 등 세 그룹으로 무작위 배정했습니다. 10mg). 수정된 중증도 증상 지수(Modified Severity Symptom Index)를 사용하여 통증 강도의 변화와 피츠버그 수면 품질 지수(Pittsburgh Sleep Quality Index)를 사용하여 수면의 질 변화에 대해 환자를 평가했습니다. 결과는 세 그룹 모두 치료 전 점수와 치료 점수를 비교할 때 통증 증상의 감소와 수면의 질 개선을 경험한 것으로 나타났습니다(11).

공개 라벨 용량 적정 연구에서는 만성 매일 두통을 예방하는 데 있어서 티자니딘 염산염 정제의 효과와 내약성을 조사했습니다. 복용량은 취침 시 2mg에서 1일 평균 복용량 14mg(평균 13.5; SD 4.3; 범위 4~20)까지 점차적으로 증가되었으며, 치료 4주차까지 하루 3회 복용량으로 나누어졌습니다. 전반적인 두통 상태, 기분, 수면, 삶의 질에서 상당한 개선이 관찰되었습니다(P < .00001). 성적 기능(P = .0075), Beck Depression Inventory-II 점수(P = .00073). 환자의 10%가 보고한 경증 내지 중등도의 부작용에는 졸음, 무력증 및 구강 건조가 포함되었습니다. 3명의 환자는 졸음, 구강 건조 또는 변비로 인해 치료를 중단했습니다. 또한 한 환자는 약물 중단 후 정상화되는 간 효소 상승을 경험했습니다(12).

티자니딘의 부작용 및 약동학적 고려사항

티자니딘과 관련된 부작용에는 저혈압, 서맥 또는 점진적인 용량 감소 또는 치료 중단이 필요한 과도한 진정이 포함됩니다(9). 광범위한 간 대사를 고려할 때 티자니딘의 약동학은 간 장애가 있는 환자에서 크게 변경될 수 있습니다. 따라서 위험을 완화하기 위해 그러한 개인의 티자니딘 투여 및 모니터링에 특별한 주의를 기울여야 합니다(9). 마찬가지로, 신장 장애가 있는 환자, 특히 크레아티닌 청소율이 25mL/min 미만인 환자는 티자니딘을 사용할 때 세심한 관리가 필요합니다. 치료 반응을 면밀히 모니터링하면서 더 낮은 용량으로 시작하는 것이 권장됩니다(9). 임신 중에 티자니딘을 처방하기로 결정하려면 산모와 태아 모두의 안전을 보장하기 위해 철저한 위험-이익 평가가 필요합니다. 더욱이, 티자니딘의 지용성 특성을 고려할 때 모유로 전달될 가능성이 있어 수유 중 사용에 대한 우려가 제기됩니다(9). Al-Ghazawi 등의 연구에서 관찰된 바와 같이 흡연은 티자니딘의 혈장 농도와 노출을 감소시키는 요인으로 확인되었습니다. (13)

티자니딘을 경구 투여한 후 최고 혈장 농도는 약 2시간의 반감기와 함께 1시간 후에 나타났습니다. (14). 본 연구에 사용된 용량은 초기 용량 2mg HS로 구성되며, 반응 및 내약성에 따라 4일마다 2mg씩 증가하여 취침 전 투여되는 최대 용량 0.1mg/kg/HS까지 투여됩니다. . 이 제안된 용량은 경직성 사지 마비가 있는 장애 아동의 난치성 수면 장애에 대한 티자니딘의 효과를 평가하는 임상 시험에서 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 임상 시험에는 경직성 사지 마비 진단을 받고 심각한 수면 장애를 겪고 있는 21명의 어린이가 포함되었습니다. 이 아이들은 모두 잠에 들거나 잠을 유지하는 데 이상을 보였습니다. 티자니딘은 0.1~0.2 mg/kg/day의 용량을 2~3회 나누어 투여하였다. 주간 졸음이 심각한 경우, 티자니딘 투여는 취침 직전으로 제한되었습니다. 13명의 환자(61.9%)에서 수면 유도 및/또는 유지의 개선이 관찰되었습니다. 더욱이 환자 가족들은 치료에 만족감을 표시했다(15).

이 연구의 목적은 원발성 불면증이 있는 성인 환자를 대상으로 12주 동안 Tizanidine(0.1mg/kg/일)과 Zolpidem 10mg HS의 주관적 최면 효능 및 안전성을 이중 맹검 설계로 비교하는 것이었습니다.

연구 목표

주요 목표:

원발성 불면증 환자의 수면의 질 개선에 있어 졸피뎀과 비교하여 티자니딘의 효능을 평가하는 것입니다.

보조 목표:

• Tizanidine의 안전성과 부작용 프로필을 평가합니다.
• Tizanidine과 Zolpidem 치료 간의 환자 내약성과 만족도를 비교합니다.

가설

주요 가설:

티자니딘은 원발성 불면증 치료에 효과적이며 부작용이 적고 더 나은 안전성을 제공합니다.

2차 가설:

• Tizanidine으로 치료받은 환자는 Zolpidem으로 치료받은 환자에 비해 부작용이 더 적습니다.
• 티자니딘은 원발성 불면증 치료에 있어 더 높은 환자 내성과 만족도를 보여줄 것입니다.

방법론

연구 설계:

본 연구는 이중 맹검, 무작위 대조 시험으로 진행됩니다. 참가자들은 무작위로 12주 동안 티자니딘 또는 졸피뎀을 투여받도록 배정됩니다.

시험 설계는 병렬 그룹 무작위 대조 시험입니다. 참가자는 Tizanidine 그룹 또는 Zolpidem 그룹의 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 이 설계를 통해 원발성 불면증 치료에서 티자니딘과 졸피뎀의 효능 및 안전성을 비교할 수 있습니다. 할당 비율은 1:1이 되어 두 치료 부문 간에 참가자가 균등하게 분배됩니다.

시험 설정:

데이터는 오만 무스카트의 알 마사라 병원(Al-Masarah Hospital) 산하 외래 수면 클리닉에서 수집되었습니다.

무작위화:

무작위 할당 시퀀스를 생성하는 데 사용되는 방법은 다음과 같습니다.

무작위 할당 시퀀스는 컴퓨터화된 난수 생성기를 사용하여 생성되었습니다.

무작위 유형:

각 참가자가 티자니딘 그룹 또는 졸피뎀 그룹에 배정될 수 있는 동일한 기회를 갖는 단순 무작위 배정이 사용되었습니다.

연구 절차:

연구 약물:

• 티자니딘 그룹:

  • 집에서 치료 기간 동안 모든 저녁과 아침에 참가자는 수면 일기를 기록하고 액티그래피를 착용해야 합니다. 수면일지는 연구조교가 매주 수집합니다.
  • 4주마다 환자는 설문지(PSQI(피츠버그 수면 질 지수) 및 의심되는 약물 부작용 양식에 대한 또 다른 자체 보고)를 작성하도록 요청받을 것입니다.
  • 기준선에서 치료 6주차와 12주차에 참가자들은 전문 정신과 의사 연구원의 임상 평가를 위해 OPD에 참석하도록 요청받게 됩니다. 연구자가 평가한 CGI(Clinical Global Impression) 척도(질병의 중증도, 전반적인 개선 및 유효성 지수)
  • 연구 전반에 걸쳐 연구 보조원이 격일로 아침에 환자에게 전화하여 준수 여부를 모니터링했습니다.
  • 안전성은 부작용(참가자가 연구 보조자에게 자발적으로 보고 및/또는 연구 6주차와 12주차의 임상 후속 방문 동안 연구자가 평가/관찰함) 및 활력 징후(심박수 및 혈액)에 의해 평가되었습니다. 압력) 기준선, 치료 6주차, 12주차에.
  • 기준선에서 그리고 시험 종료 후 1주일 이내에 수면다원검사(PSG)가 수행됩니다.
  • 연구 기간이 끝나면 의료진의 건강 검진이 실시됩니다. 건강 검진에서는 병력 조사, 신체 검사(ECG 포함) 및 실험실 평가가 연구 치료 종료 후 1주 이내에 수행됩니다.

• 졸피뎀 그룹:

  • 집에서 치료 기간 동안 모든 저녁과 아침에 참가자는 수면 일기를 기록하고 액티그래피를 착용해야 합니다.
  • 4주마다 환자는 설문지(PSQI(피츠버그 수면 질 지수) 및 의심되는 약물 부작용 양식에 대한 또 다른 자체 보고)를 작성하도록 요청받을 것입니다.
  • 기준선에서 치료 6주차와 12주차에 참가자들은 전문 정신과 의사 연구원의 임상 평가를 위해 OPD에 참석하도록 요청받게 됩니다. 연구자가 평가한 CGI(Clinical Global Impression) 척도(질병의 중증도, 전반적인 개선 및 유효성 지수)
  • 연구 전반에 걸쳐 연구 보조원이 격일로 아침에 환자에게 전화하여 준수 여부를 모니터링했습니다.
  • 안전성은 부작용(참가자가 연구 보조자에게 자발적으로 보고 및/또는 연구 6주차와 12주차의 임상 후속 방문 동안 연구자가 평가/관찰함) 및 활력 징후(심박수 및 혈액)에 의해 평가되었습니다. 압력) 기준선, 치료 6주차, 12주차에.
  • 기준선에서 그리고 시험 종료 후 1주일 이내에 수면다원검사(PSG)가 수행됩니다.
  • 연구 기간이 끝나면 의료진의 건강 검진이 실시됩니다. 건강 검진에서는 병력 조사, 신체 검사(ECG 포함) 및 실험실 평가가 연구 치료 종료 후 1주 이내에 수행됩니다.
• 투여: 두 약물 모두 취침 30분 전에 경구 투여됩니다.

결과 측정:

1. - 1차 결과: PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)를 사용하여 측정한 수면의 질 개선.
2. - 2차 결과: 부작용의 빈도 및 심각도, 환자 만족도(의심되는 약물 이상 반응 형태에 대한 자가 보고를 통해 평가).

데이터 수집 방법:

• 수면 일기와 액티그래피를 활용해 매일 아침, 저녁 수면 패턴에 대한 데이터를 수집합니다.
• 연구 4주차, 8주차, 12주차의 표준화된 설문지는 PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)와 의심되는 약물이상반응 형태에 대한 자가 보고를 포함합니다.
• 중재 4주차, 중재 8주차, 중재 12주차 동안 임상 후속 방문을 통해 진행 상황을 모니터링하고 주관적인 평가를 수집할 예정입니다.
• 기준선에서 그리고 시험 종료 후 1주일 이내에 수면다원검사(PSG)가 수행됩니다.

액티그래피

이는 연구 기간 동안 활동 및 수면-각성 패턴을 모니터링하는 데 사용되는 방법입니다. 여기에는 움직임을 감지하고 활동 수준을 지속적으로 기록하는 센서가 포함된 액티그래프(actigraph)라는 작은 손목 착용 장치를 착용하는 것이 포함됩니다.

수면 일기

이는 참가자에게 연구 기간 동안 수면-각성 패턴의 다양한 측면을 추적하도록 요청하는 자체 보고 기록입니다. 사람들은 일반적으로 아침에 일어나자마자 가장 먼저 수면 일기를 작성하도록 요청받습니다. 일기에는 취침 시간, 기상 시간, 수면 개시 대기 시간(잠들기까지 걸린 시간), 수면 개시 후 각성(수면 기간 동안 깨어 있는 시간) 및 야간 각성에 대한 정보 기록이 포함됩니다.

수면다원검사(PSG)

수면 중 진단 검사인 수면다원검사는 뇌전도(EEG), 심전도(EOG), 근전도(EMG), 심전도(ECG), 맥박 산소 측정, 기류 및 호흡 활동을 포함한 다양한 센서를 통해 생리학적 데이터를 수집합니다.

피츠버그 수면 품질 지수(PSQI)

피츠버그 수면 질 지수(PSQI)는 한 달 이내에 수면의 질을 평가하도록 고안된 자가 관리 설문지입니다. 이는 7개 구성요소로 구성된 19개 특정 항목으로 구성되어 궁극적으로 단일 글로벌 점수를 생성합니다. 이는 연구 및 임상 환경에서 수면의 질을 평가하기 위해 널리 사용되고 검증된 도구입니다. 이는 다양한 인구 집단에서 광범위하게 검증되었으며 아랍어 버전(18)의 신뢰성과 타당성을 포함하여 우수한 심리 측정 특성(17)을 입증했습니다. 이 저울은 저작권이 있으며 피츠버그 대학교 소유이며 비상업적 연구 및 교육 목적으로만 재인쇄하여 무료로 사용할 수 있습니다.

임상적 글로벌 인상

의심되는 약물이상반응 양식에 대한 자가 보고

부작용이 의심되면 환자는 미리 결정된 의심되는 약물 이상 반응 양식을 작성하라는 요청을 받게 됩니다. 또한, 연구 보조원은 의심되는 부작용 양식을 활용하고 의심되는 부작용이 있는지 환자를 평가하기 위해 다른 날 인터뷰를 실시할 것입니다.

표본의 크기

표본 크기는 원발성 불면증 환자를 대상으로 두 치료법(Tizanidine 대 Zolpidem) 간의 일차 결과에서 예상되는 차이(효과 크기)를 기반으로 추정되었습니다. 고려된 주요 결과는 치료 전후의 평균 전체 PSQI 점수였습니다. 우리는 1차 결과에 대해 중간 효과 크기(Cohen의 f = 0.25, 반복 측정 ANOVA)를 예상했습니다. 제1종 오류 알파는 5%, 검정력은 80%로 설정되었습니다. 1차 결과는 4회(기준선, 4주, 8주, 12주) 측정되며, 반복 결과 측정 간의 예상 상관관계는 0.5였습니다. 우리는 또한 10%의 감소율(중퇴/추적 상실)을 고려했습니다. 따라서 최종 표본 크기는 90명(각 그룹당 45명)이 되었습니다. 계산은 G*Power 버전 3.1.9.7에서 수행되었습니다.

데이터 분석

연속형 변수는 평균, 중앙값, 표준편차, 사분위수 범위로 표시되는 반면, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 표시됩니다. 두 독립 그룹 간의 평균 점수 비교는 독립 표본 t-검정을 사용하여 평가되는 반면, 그룹 내 쌍 평균 점수의 비교는 쌍 표본 t-검정을 사용하여 평가됩니다. 반복 측정 ANOVA를 적용하여 두 치료 그룹 간의 수면 질의 시간 경과에 따른 변화를 평가합니다. 두 범주형 변수 간의 연관성은 카이제곱 검정(Fisher의 정확/우도 비율)을 사용하여 평가됩니다. 0.05 미만의 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 모든 분석은 IBM SPSS Statistics(IBM Corp. Released 2022)에서 수행됩니다. Windows용 IBM SPSS 통계, 버전 29.0. 뉴욕주 아몽크: IBM Corp).

윤리적 고려사항

동의:

사전 동의 과정에서 모든 잠재적 참가자는 연구에 대한 자세한 정보를 받게 됩니다. 연구 팀에서 지정된 연구원은 참가자가 이해할 수 있는 언어로 연구를 구두로 설명합니다. 이 논의는 외래 수면 클리닉에서 진행될 예정이며, 투명성과 정확성을 보장하기 위해 다른 연구자의 참관을 받을 예정입니다. 참가자들이 제기한 모든 질문이나 우려사항은 이 시점에서 해결될 것입니다. 참가자가 연구에 참여하는 데 동의했다고 가정합니다. 이 경우 연구의 목적, 절차, 잠재적인 위험과 이점, 기밀 유지 조치, 참가자로서의 권리를 설명하는 포괄적인 정보와 동의서가 제공됩니다. 그 후, 참가자는 동의서에 서명하라는 요청을 받게 됩니다. 연구를 설명한 연구원과 목격 연구원 모두 참가자의 사전 동의를 인정하는 양식에 서명합니다.

기밀성:

연구 전반에 걸쳐 수집된 모든 데이터는 개인 식별 정보를 제거하기 위해 익명으로 처리됩니다. 또한, 데이터의 안전한 저장을 보장하기 위한 조치가 시행될 것입니다. 연구 정보에 대한 접근은 승인된 연구 인력으로만 제한되며, 데이터는 비밀번호로 보호된 컴퓨터에 저장됩니다.