Tizanidin vs. Zolpidem i primär sömnlöshet: en randomiserad studie

Effekten av Tizanidin (0,1 mg/kg/HS) kontra Zolpidem 10 mg HS vid primär sömnlöshet: dubbelblind randomiserad kontrollerad studie

Litteraturrecension:

Insomnia: Prevalens och effekt

Omkring 10 % av vuxna har en sömnlöshetsstörning, medan ytterligare 20 % upplever enstaka sömnlöshetssymtom (1). Kvinnor, äldre vuxna och de som står inför socioekonomiska utmaningar är mer benägna att få sömnlöshet. Sömnlöshet kvarstår ofta över tid, med en uthållighetsgrad på 40 % under fem år (1). Sömnlöshet är ett betydande folkhälsoproblem som kräver individuell klinisk vård och breda insatser på befolkningsnivå för att förbättra sömnhälsan (1).

De individuella och folkhälsokonsekvenserna av sömnlöshet

På individnivå har sömnlöshet betydande återverkningar på det dagliga livet, inklusive försämrad dagfunktion, känslomässig ångest, minskad produktivitet, ökat vårdutnyttjande och ökad olycksrisk (2). Tillsammans med fysiologisk hyperarousal, kardiometabola sjukdomar som högt blodtryck och diabetes, neurokognitiv funktionsnedsättning som korttidsminnesnedsättning och psykologisk funktionsnedsättning som depression och ångest (2)(3). Dessutom tenderar obehandlad sömnlöshet inte att förbättras med tiden (3).

På offentlig nivå påverkar sömnlöshet olika aspekter av samhället. Det bidrar till en ökad ekonomisk börda genom minskad arbetsproduktivitet och högre sjukvårdskostnader på grund av ökat vårdutnyttjande (4). Dessutom ökar sömnlöshet risken för olyckor, inklusive trafikolyckor, vilket äventyrar den allmänna säkerheten (4). Dess samband med psykiska störningar ökar sjukvårdsbördan för att hantera dessa tillstånd, medan den ökade risken för kroniska medicinska sjukdomar ytterligare belastar sjukvårdssystemen (5). Med tanke på att de obehandlade ekonomiska kostnaderna för sömnlöshet vida överstiger kostnaderna för behandlad sömnlöshet (4), bör insatserna fokuseras på att utveckla kliniska prövningar som syftar till att bedöma kostnads-nytta och kostnadseffektivitet för olika sömnlöshetsterapier.

Definiera primär sömnlöshet enligt DSM-5-kriterier

Primär sömnlöshet, enligt definitionen i DSM-5-kriterierna (6), avser en sömnstörning som kännetecknas av svårigheter att initiera eller upprätthålla sömn, eller uppleva icke-återställande sömn, under minst en månad. Individer med primär sömnlöshet rapporterar ofta betydande besvär eller försämring i sociala, yrkesmässiga eller andra viktiga funktionsområden på grund av deras sömnsvårigheter. DSM-5-kriterierna specificerar vidare att sömnlöshet inte bättre förklaras av en annan sömnstörning, såsom narkolepsi eller dygnsrytmsömnstörning, etc., och inte på grund av en annan psykisk störning. Dessutom kräver diagnosen primär sömnlöshet att sömnstörningen inte uppstår på grund av den fysiologiska effekten av ett medicinskt tillstånd eller substansanvändning (6).

Aktuella FDA-godkända mediciner för sömnlöshet

Nuvarande FDA-godkända läkemedel för sömnlöshet inkluderar bensodiazepiner, såsom Triazolam och Temazepam, såväl som icke-bensodiazepiner (Z-läkemedel) såsom zolpidem och zaleplon. Dessutom är melatoninagonist ramelteon, tricykliskt antidepressivt doxepin och orexinantagonister som suvorexant också bland de godkända alternativen för att hantera sömnlöshet (7).

Zolpidem var det första Z-läkemedlet som utvecklades. I studier som undersöker zolpidem har biverkningar som uppstått under behandlingen, såsom dåsighet, illamående, yrsel, mardrömmar och agitation, lett till att behandlingen med zolpidem avbröts (7). Dessutom upplevde vissa patienter anterograd amnesi (7). Oron för den frekventa användningen av bensodiazepin för sömnlöshet inkluderar dessutom risken för beroende, drogsökande beteende och missbruk i samband med otillräcklig medicinsk övervakning (8). Att utvärdera eventuella nya farmakologiska behandlingar mot intag av konventionella bensodiazepiner och z-läkemedel är avgörande, eftersom det finns begränsade data om nytta-till-risk-förhållandet för sådana behandlingsstrategier, vilket kräver direkta försök.

Terapeutiska tillämpningar av Tizanidin

Tizanidin, en centralt verkande alfa-2-agonist, ordineras vanligtvis för att hantera spasticitet inducerad av tillstånd som multipel skleros, stroke och ryggmärgsskada. Utöver dess märkta indikationer finner den off-label användning för att lindra kronisk nack- och ryggsmärta samt kronisk migrän (9).

Kliniska prövningar av Tizanidin i samband med sömnlöshet

Tizanidin har visat lovande i tidigare studier för dess effekt vid sömnstörningar. I en studie där 24 försökspersoner med myofascialt smärtsyndrom fick tizanidin, som titrerades upp till 12 mg under 3 veckor och bibehölls i 2 veckor. studieresultaten visade att smärtintensitet och funktionshinder minskade signifikant från baslinjen vid vecka 3 och 5 och efter tvättning (P < 0,001). Trycktröskeln och sömnen förbättrades för alla studieperioder (P < 0,001). Sömnen i denna studie utvärderades via en visuell analog skala (VAS) (10).

I en randomiserad kontrollerad klinisk prövning som utvärderade effektiviteten av att lägga till antingen tizanidin eller cyklobensaprin vid behandling av käksmärta, fördelades 45 patienter med diagnosen myofascial smärta slumpmässigt i tre grupper: en placebogrupp, en tizanidingrupp (4 mg) och en cyklobensapringrupp ( 10 mg). Patienterna bedömdes för förändringar i smärtintensitet med hjälp av det modifierade Severity Symptoms Index och förändringar i sömnkvalitet med Pittsburgh Sleep Quality Index. Resultaten visade att alla tre grupperna upplevde en minskning av smärtsymtom och en förbättring av sömnkvaliteten när man jämförde förbehandlings- och behandlingspoäng (11).

En öppen dostitreringsstudie undersökte effektiviteten och tolerabiliteten av tizanidinhydrokloridtabletter för att förebygga kronisk daglig huvudvärk. Dosen ökades gradvis från 2 mg vid sänggåendet till en median daglig dos på 14 mg (medelvärde 13,5; SD 4,3; intervall 4 till 20), uppdelat på tre doser per dag med den fjärde behandlingsveckan. Signifikanta förbättringar observerades i övergripande huvudvärkstatus, humör, sömn, livskvalitet (P < 0,00001), såväl som sexuell funktion (P = 0,0075), och Beck Depression Inventory-II poäng (P = 0,00073). Milda till måttliga biverkningar som rapporterades av 10 % av patienterna inkluderade somnolens, asteni och muntorrhet. Tre patienter avbröt behandlingen på grund av somnolens, muntorrhet eller förstoppning. Dessutom upplevde en patient förhöjda leverenzymer som normaliserades efter avslutad medicinering (12).

Biverkningar och farmakokinetiska överväganden av Tizanidin

Biverkningar associerade med tizanidin inkluderar hypotoni, bradykardi eller överdriven sedering som kräver gradvis dosreduktion eller avbrytande av behandlingen (9). På grund av dess omfattande levermetabolism kan tizanidins farmakokinetik förändras avsevärt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Därför måste särskild uppmärksamhet ägnas åt dosering och övervakning av tizanidin hos sådana individer för att minska riskerna (9). På liknande sätt kräver patienter med nedsatt njurfunktion, särskilt de med ett kreatininclearance under 25 ml/min, noggrann behandling när de använder tizanidin. Initiering med lägre doser, tillsammans med noggrann övervakning av terapeutiskt svar, rekommenderas (9). Varje beslut att förskriva tizanidin under graviditet bör involvera en grundlig risk-nytta-bedömning för att säkerställa säkerheten för både modern och fostret. Dessutom, med tanke på tizanidins lipidlösliga natur, väcker potentiell överföring till bröstmjölk oro angående dess användning under amning (9). Rökning har identifierats som en faktor som minskar tizanidins plasmakoncentration och exponering, vilket observerats i studier som Al-Ghazawi et al. (13)

Efter oral administrering av tizanidin inträffade maximala plasmakoncentrationer 1 timme efter med en halveringstid på cirka 2 timmar. (14). Doserna som används i denna studie utgör en initial dos på 2 mg HS, och den kommer att titreras upp med 2 mg var 4:e dag, beroende på respons och tolerabilitet, upp till en maximal dos på 0,1 mg/kg/HS administrerad före sänggåendet . Denna föreslagna dos visade sig vara effektiv i en klinisk prövning som utvärderade effekterna av tizanidin för refraktär sömnstörning hos funktionshindrade barn med spastisk quadriplegi. Den kliniska prövningen inkluderade 21 barn som diagnostiserades med spastisk quadriplegi och som upplevde allvarliga sömnstörningar. Alla dessa barn uppvisade avvikelser i både att somna och att sova. Tizanidin administrerades i en dos som sträckte sig från 0,1 till 0,2 mg/kg/dag, uppdelad i två eller tre doser. Om dåsighet dagtid var signifikant begränsades administreringen av tizanidin till strax före sänggåendet. Förbättring av sömninduktion och/eller underhåll observerades hos 13 patienter (61,9%). Dessutom uttryckte patienternas familjer tillfredsställelse med behandlingen (15).

Syftet med denna studie var att i en dubbelblind design jämföra den subjektiva hypnotiska effekten och säkerheten av Tizanidin (0,1 mg/kg/dag) och en Zolpidem 10 mg HS under 12 veckor hos vuxna patienter med primär sömnlöshet.

Studiemål

Huvudmål:

För att utvärdera effektiviteten av Tizanidin jämfört med Zolpidem för att förbättra sömnkvaliteten hos patienter med primär sömnlöshet.

Sekundära mål:

• För att bedöma säkerheten och biverkningsprofilen för Tizanidin.
• Att jämföra patienttolerans och tillfredsställelse mellan behandlingar med Tizanidine och Zolpidem.

Hypoteser

Huvudhypotes:

Tizanidin är effektivt vid behandling av primär sömnlöshet och erbjuder en bättre säkerhetsprofil med färre biverkningar.

Sekundära hypoteser:

• Patienter som behandlas med Tizanidin kommer att rapportera färre biverkningar jämfört med de som behandlas med Zolpidem.
• Tizanidin kommer att visa högre patienttolerans och tillfredsställelse vid behandling av primär sömnlöshet.

Metodik

Studera design:

Denna studie kommer att genomföras som en dubbelblind, randomiserad kontrollerad studie. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas för att få antingen Tizanidin eller Zolpidem i 12 veckor.

Försöksdesignen är en randomiserad kontrollerad studie med parallella grupper. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas en av de två behandlingsgrupperna: Tizanidine-gruppen eller Zolpidem-gruppen. Denna design gör det möjligt att jämföra effektiviteten och säkerheten av Tizanidine kontra Zolpidem vid behandling av primär sömnlöshet. Fördelningsförhållandet kommer att vara 1:1, vilket säkerställer en jämn fördelning av deltagare mellan de två behandlingsarmarna.

Provinställning:

Uppgifterna samlades in på den polikliniska sömnkliniken som är knuten till Al-Masarah Hospital, Muscat, Oman.

Randomisering:

Metoden som används för att generera den slumpmässiga tilldelningssekvensen:

Den slumpmässiga tilldelningssekvensen genererades med hjälp av en datoriserad slumptalsgenerator.

Typ av randomisering:

Enkel randomisering användes, där varje deltagare hade lika stor chans att tilldelas antingen tizanidingruppen eller Zolpidemgruppen.

Studieprocedurer:

Studiemediciner:

• Tizanidingruppen:

  • Alla kvällar och morgnar under behandlingsperioden hemma kommer deltagarna att uppmanas att dokumentera sömndagböckerna och att bära aktigrafin. Sömndagböcker samlas in av forskningsassistenten varje vecka.
  • Var 4:e vecka kommer patienterna att bli ombedda att fylla i frågeformulären (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), och en annan självrapportering av misstänkt biverkningsform).
  • Vid baslinjen, sedan i den 6:e veckan och 12:e veckan av behandlingen, kommer deltagarna att bli ombedda att gå till OPD för en klinisk bedömning av en specialistforskare i psykiatri. Skalan Clinical Global Impression (CGI) (sjukdomens svårighetsgrad, global förbättring och effektindex) utvärderad av forskaren
  • Under hela studien övervakades följsamheten genom att forskningsassistenten ringde patienterna varannan dag på morgonen.
  • Säkerheten bedömdes genom biverkningar (spontant rapporterade av deltagarna till forskningsassistenten och/eller bedömdes/observerades av forskaren under det kliniska uppföljningsbesöket i 6:e veckan och 12:e veckan av studien) och vitala tecken (puls och blod tryck) vid baslinjen, i 6:e veckan och 12:e veckan av behandlingen.
  • Polysomnografi (PSG) vid baslinjen och inom en vecka efter prövningens slut kommer att utföras.
  • I slutet av studieperioden kommer en medicinsk kontroll av en läkare att genomföras. I läkarkontrollen kommer en sjukdomshistoria att genomföras, en fysisk undersökning (inklusive EKG) och laboratorieutvärdering kommer att utföras inom 1 vecka efter avslutad studiebehandling.

• Zolpidem Group:

  • Alla kvällar och morgnar under behandlingsperioden hemma kommer deltagarna att uppmanas att dokumentera sömndagböckerna och att bära aktigrafin.
  • Var 4:e vecka kommer patienterna att bli ombedda att fylla i frågeformulären (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), och en annan självrapportering av misstänkt biverkningsform).
  • Vid baslinjen, sedan i den 6:e veckan och 12:e veckan av behandlingen, kommer deltagarna att bli ombedda att gå till OPD för en klinisk bedömning av en specialistforskare i psykiatri. Skalan Clinical Global Impression (CGI) (sjukdomens svårighetsgrad, global förbättring och effektindex) utvärderad av forskaren
  • Under hela studien övervakades följsamheten genom att forskningsassistenten ringde patienterna varannan dag på morgonen.
  • Säkerheten bedömdes genom biverkningar (spontant rapporterade av deltagarna till forskningsassistenten och/eller bedömdes/observerades av forskaren under det kliniska uppföljningsbesöket i 6:e veckan och 12:e veckan av studien) och vitala tecken (puls och blod tryck) vid baslinjen, i 6:e veckan och 12:e veckan av behandlingen.
  • Polysomnografi (PSG) vid baslinjen och inom en vecka efter prövningens slut kommer att utföras.
  • I slutet av studieperioden kommer en medicinsk kontroll av en läkare att genomföras. I läkarkontrollen kommer en sjukdomshistoria att genomföras, en fysisk undersökning (inklusive EKG) och laboratorieutvärdering kommer att utföras inom 1 vecka efter avslutad studiebehandling.
• Administration: Båda läkemedlen ges oralt 30 minuter före sänggåendet.

Utfallsmått:

1. - Primärt resultat: Förbättring av sömnkvalitet, mätt med Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
2. - Sekundära resultat: Frekvens och svårighetsgrad av biverkningar och patienttillfredsställelse (bedöms genom en självrapportering av misstänkt biverkningsform).

Datainsamlingsmetoder:

• Sömndagböcker och aktigrafi kommer att användas för att samla in data om sömnmönster varje morgon och varje natt.
• Standardiserade frågeformulär vid 4:e veckan, 8:e veckan och 12:e veckan av studien inkluderar Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) och en självrapportering av misstänkt biverkningsform.
• Kliniska uppföljningsbesök under den 4:e veckan av interventionen, den 8:e veckan av interventionen och den 12:e veckan av interventionen kommer att schemaläggas för att övervaka framstegen och samla in subjektiva bedömningar.
• Polysomnografi (PSG) vid baslinjen och inom en vecka efter prövningens slut kommer att utföras.

Aktigrafi

Detta är en metod som används för att övervaka aktivitet och sömn-vakna mönster under studieperioden. Det innebär att bära en liten, handledsburen enhet som kallas en actigraph, som innehåller sensorer som upptäcker rörelser och registrerar aktivitetsnivåer kontinuerligt.

Sömndagböcker

Dessa är självrapporterade poster där deltagarna kommer att bli ombedda att spåra olika aspekter av deras sömn-vakna mönster under studieperioden. Individer uppmanas vanligtvis att fylla i sömndagböcker först på morgonen, direkt efter att de vaknar. Dagböckerna kommer att involvera att registrera information om läggdags, uppvaknandetid, sömnstartsfördröjning (tid det tar att somna), vaken efter sömndebut (tid tillbringad vaken under sömnperioden) och eventuella nattliga uppvaknanden.

Polysomnografi (PSG)

Polysomnografi, en diagnostisk undersökning som används under sömnen, samlar in fysiologiska data genom olika sensorer inklusive elektroencefalogram (EEG), elektrookulogram (EOG), elektromyogram (EMG), elektrokardiogram (EKG), pulsoximetri, luftflöde och andningsansträngning.

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) är ett självadministrativt frågeformulär utformat för att utvärdera sömnkvaliteten inom en månad. Den består av 19 specifika objekt organiserade i sju komponenter, vilket i slutändan genererar en enda global poäng. Det är ett allmänt använt och validerat instrument för att bedöma sömnkvalitet i forskning och kliniska miljöer. Den har validerats omfattande i olika populationer och har visat goda psykometriska egenskaper (17), inklusive tillförlitlighet och validitet i den arabiska versionen (18). Den här vågen är upphovsrättsskyddad och ägs av University of Pittsburgh och får endast tryckas om och användas utan kostnad för icke-kommersiell forskning och utbildningsändamål.

Kliniskt globalt intryck

Självrapportering av misstänkt biverkningsform

Patienterna kommer att uppmanas att fylla i ett förutbestämt formulär för misstänkt biverkning när en biverkning misstänks. Dessutom kommer forskningsassistenten att använda en form av misstänkt biverkning och kommer att genomföra en intervju en annan dag för att utvärdera patienten för eventuella misstänkta biverkningar.

Provstorlek

Provstorleken uppskattades baserat på den förväntade skillnaden (effektstorlek) i det primära resultatet mellan de två behandlingarna (Tizanidine Vs Zolpidem) för de primära sömnlöshetspatienterna. Det primära resultatet som beaktades var den genomsnittliga globala PSQI-poängen före och efter behandlingen. Vi förutsåg en medelstor effektstorlek (Cohens f = 0,25, upprepade mätningar ANOVA) för det primära resultatet. Typ I-felalfa sattes till 5 % och effekten sattes till 80 %. Det primära utfallet kommer att mätas fyra gånger (baslinje, 4 veckor, 8 veckor och 12 veckor), och den förväntade korrelationen mellan upprepade utfallsmått var 0,5. Vi räknade också med en avgångsgrad (bortfall/förlorad uppföljning) på 10 %. Därför blev den slutliga urvalsstorleken 90 försökspersoner (45 i varje grupp). Beräkningen gjordes i G*Power version 3.1.9.7.

Dataanalys

Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde, median, standardavvikelse och interkvartilintervall, medan kategoriska variabler kommer att presenteras som frekvens och procent. Jämförelse av medelpoäng mellan två oberoende grupper kommer att bedömas med hjälp av t-testet för oberoende prover, medan jämförelse av parade medelvärden inom grupperna kommer att bedömas med hjälp av t-testet med parade prover. En upprepad åtgärd ANOVA kommer att tillämpas för att utvärdera förändringarna över tid i sömnkvaliteten mellan de två behandlingsgrupperna. Sambandet mellan två kategoriska variabler kommer att bedömas med hjälp av ett chi-kvadrattest (Fishers exakta/sannolika-förhållande). Ett P-värde mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant. All analys kommer att utföras i IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Released 2022. IBM SPSS-statistik för Windows, version 29.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Etiska betänkligheter

Informerat samtycke:

I processen för informerat samtycke kommer alla potentiella deltagare att få detaljerad information om studien. En utsedd forskare från studiegruppen kommer verbalt att förklara studien på ett språk som är förståeligt för deltagarna. Denna diskussion kommer att äga rum i sömnpolikliniken och kommer att bevittnas av en annan forskare för att säkerställa transparens och noggrannhet. Eventuella frågor eller funderingar från deltagarna kommer att behandlas vid denna tidpunkt. Anta att deltagaren samtycker till att delta i studien. I så fall kommer de att förses med ett omfattande informations- och samtyckesblad som beskriver studiens syfte, procedurer, potentiella risker och fördelar, sekretessåtgärder och deras rättigheter som deltagare. Därefter kommer deltagaren att uppmanas att underteckna samtyckesformuläret. Både forskaren som förklarade studien och den bevittande forskaren kommer också att underteckna formuläret för att bekräfta deltagarens informerade samtycke.

Sekretess:

All data som samlas in under studien kommer att anonymiseras för att ta bort all personligt identifierbar information. Dessutom kommer åtgärder att genomföras för att säkerställa säker lagring av data. Tillgång till studieinformation kommer att vara begränsad till endast auktoriserad forskarpersonal och data kommer att lagras på en lösenordsskyddad dator.