Tizanidine versus Zolpidem bij primaire slapeloosheid: een gerandomiseerde studie

Werkzaamheid van tizanidine (0,1 mg/kg/HS) versus Zolpidem 10 mg HS bij primaire slapeloosheid: dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

Boekbeoordeling:

Slapeloosheid: prevalentie en impact

Ongeveer 10% van de volwassenen heeft last van slapeloosheid, terwijl nog eens 20% af en toe last heeft van slapeloosheidssymptomen (1). Vrouwen, oudere volwassenen en mensen die met sociaal-economische problemen worden geconfronteerd, zijn vatbaarder voor slapeloosheid. Slapeloosheid blijft vaak na verloop van tijd bestaan, met een persistentiepercentage van 40% over een periode van vijf jaar (1). Slapeloosheid is een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid dat individuele klinische zorg en interventies op breed bevolkingsniveau vereist om de slaapgezondheid te verbeteren (1).

De gevolgen van slapeloosheid voor de individuele en volksgezondheid

Op individueel niveau heeft slapeloosheid aanzienlijke gevolgen voor het dagelijks leven, waaronder een verminderd functioneren overdag, emotioneel leed, verminderde productiviteit, toegenomen gebruik van gezondheidszorg en een verhoogd risico op ongevallen (2). Naast fysiologische hyperarousal, cardiometabolische morbiditeiten zoals hypertensie en diabetes, neurocognitieve stoornissen zoals kortetermijngeheugenstoornissen en psychologische stoornissen zoals depressie en angst (2)(3). Bovendien verbetert onbehandelde slapeloosheid in de loop van de tijd niet (3).

Op publiek niveau heeft slapeloosheid gevolgen voor verschillende aspecten van de samenleving. Het draagt ​​bij aan een grotere economische last door een lagere arbeidsproductiviteit en hogere gezondheidszorgkosten als gevolg van het toegenomen gebruik van gezondheidszorgdiensten (4). Bovendien verhoogt slapeloosheid het risico op ongevallen, waaronder verkeersongevallen, waardoor de openbare veiligheid in gevaar komt (4). De associatie ervan met psychische stoornissen vergroot de zorglast die gepaard gaat met het beheersen van deze aandoeningen, terwijl het verhoogde risico op chronische medische ziekten de gezondheidszorgstelsels verder onder druk zet (5). Gegeven het feit dat de onbehandelde economische kosten van slapeloosheid veel hoger zijn dan die van behandelde slapeloosheid (4), moeten de inspanningen worden gericht op het ontwikkelen van klinische onderzoeken gericht op het beoordelen van de kosten-baten en kosteneffectiviteit van verschillende therapieën voor slapeloosheid.

Primaire slapeloosheid definiëren volgens DSM-5-criteria

Primaire slapeloosheid, zoals gedefinieerd in de DSM-5-criteria (6), verwijst naar een slaapstoornis die wordt gekenmerkt door problemen met het initiëren of volhouden van de slaap, of het ervaren van niet-herstellende slaap, gedurende ten minste één maand. Individuen met primaire slapeloosheid melden vaak aanzienlijke problemen of beperkingen op sociaal, beroepsmatig of ander belangrijk gebied van functioneren als gevolg van hun slaapproblemen. De DSM-5-criteria specificeren verder dat slapeloosheid niet beter kan worden verklaard door een andere slaapstoornis, zoals narcolepsie, of een slaapstoornis in het circadiaanse ritme, enz., en niet door een andere psychische stoornis. Bovendien vereist de diagnose van primaire slapeloosheid dat de slaapstoornis niet optreedt als gevolg van het fysiologische effect van een medische aandoening of middelengebruik (6).

Huidige door de FDA goedgekeurde medicijnen voor slapeloosheid

De huidige door de FDA goedgekeurde medicijnen voor slapeloosheid omvatten benzodiazepinen, zoals Triazolam en Temazepam, evenals niet-benzodiazepinen (Z-medicijn), zoals zolpidem en zaleplon. Bovendien behoren melatonine-agonist ramelteon, het tricyclische antidepressivum doxepin en orexine-antagonisten zoals suvorexant ook tot de goedgekeurde opties voor het beheersen van slapeloosheid (7).

Zolpidem was het eerste Z-medicijn dat werd ontwikkeld. In onderzoeken naar zolpidem hebben bijwerkingen die tijdens de behandeling optraden, zoals slaperigheid, misselijkheid, duizeligheid, nachtmerries en opwinding, geleid tot het stopzetten van de behandeling met zolpidem (7). Bovendien ervoeren sommige patiënten anterograde amnesie (7). Bovendien omvatten de zorgen over het frequente gebruik van benzodiazepine voor slapeloosheid het risico op afhankelijkheid, drugszoekgedrag en misbruik in de context van onvoldoende medisch toezicht (8). Het evalueren van nieuwe farmacologische behandelingen ten opzichte van de inname van conventionele benzodiazepines en z-medicijnen is van cruciaal belang, omdat er beperkte gegevens zijn over de baten-risicoverhouding van dergelijke behandelstrategieën, waardoor onderlinge onderzoeken noodzakelijk zijn.

Therapeutische toepassingen van tizanidine

Tizanidine, een centraal werkende alfa-2-agonist, wordt vaak voorgeschreven voor de behandeling van spasticiteit veroorzaakt door aandoeningen zoals multiple sclerose, beroerte en ruggenmergletsel. Naast de aangegeven indicaties wordt het ook buiten het etiket gebruikt bij het verlichten van chronische nek- en rugpijn en chronische migraine (9).

Klinische onderzoeken met tizanidine in de context van slapeloosheid

Tizanidine is in eerdere onderzoeken veelbelovend gebleken vanwege de werkzaamheid bij slaapstoornissen. In een onderzoek kregen 24 proefpersonen met myofasciaal pijnsyndroom tizanidine, dat werd getitreerd tot 12 mg gedurende 3 weken en gedurende 2 weken werd gehandhaafd. Uit de onderzoeksresultaten bleek dat de pijnintensiteit en invaliditeit significant afnamen ten opzichte van de uitgangssituatie in week 3 en 5 en na wash-out (P < 0,001). Drukdrempel en slaap verbeterden voor alle onderzoeksperioden (P <.001). De slaap in dit onderzoek werd beoordeeld via een visueel analoge schaal (VAS) (10).

In een gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid van de toevoeging van tizanidine of cyclobenzaprine bij de behandeling van kaakpijn werd beoordeeld, werden 45 patiënten met de diagnose myofasciale pijn willekeurig toegewezen aan drie groepen: een placebogroep, een tizanidinegroep (4 mg) en een cyclobenzaprinegroep. 10mg). Patiënten werden beoordeeld op veranderingen in pijnintensiteit met behulp van de gewijzigde Severity Symptomen Index en veranderingen in slaapkwaliteit met behulp van de Pittsburgh Sleep Quality Index. De resultaten toonden aan dat alle drie de groepen een vermindering van de pijnsymptomen en een verbetering van de slaapkwaliteit ervoeren bij het vergelijken van de scores voor de behandeling en de behandeling (11).

Een open-label dosistitratieonderzoek onderzocht de effectiviteit en verdraagbaarheid van tizanidinehydrochloridetabletten bij het voorkomen van chronische dagelijkse hoofdpijn. De dosering werd geleidelijk verhoogd van 2 mg voor het slapengaan naar een mediane dagelijkse dosis van 14 mg (gemiddeld 13,5; SD 4,3; bereik 4 tot 20), verdeeld over drie doses per dag in de vierde week van de behandeling. Er werden significante verbeteringen waargenomen in de algehele hoofdpijnstatus, stemming, slaap, kwaliteit van leven (P <.00001), evenals seksuele functie (P = .0075), en de Beck Depression Inventory-II-scores (P = .00073). Milde tot matige bijwerkingen die door 10% van de patiënten werden gemeld, waren onder meer slaperigheid, asthenie en een droge mond. Drie patiënten stopten met de behandeling vanwege slaperigheid, droge mond of obstipatie. Bovendien ondervond één patiënt verhoogde leverenzymen, die normaliseerden na het staken van de medicatie (12).

Bijwerkingen en farmacokinetische overwegingen van Tizanidine

Bijwerkingen die verband houden met tizanidine zijn onder meer hypotensie, bradycardie of overmatige sedatie, waardoor een geleidelijke dosisverlaging of stopzetting van de behandeling nodig is (9). Gezien het uitgebreide levermetabolisme kan de farmacokinetiek van tizanidine aanzienlijk veranderen bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Daarom moet speciale aandacht worden besteed aan de dosering en monitoring van tizanidine bij dergelijke personen om de risico's te beperken (9). Op dezelfde manier vereisen patiënten met nierinsufficiëntie, vooral degenen met een creatinineklaring van minder dan 25 ml/min, zorgvuldige behandeling bij gebruik van tizanidine. Het wordt aanbevolen om te starten met lagere doses, samen met nauwlettend toezicht op de therapeutische respons (9). Elke beslissing om tizanidine voor te schrijven tijdens de zwangerschap moet een grondige risico-batenanalyse met zich meebrengen om de veiligheid van zowel de moeder als de foetus te garanderen. Bovendien geeft de mogelijke overdracht in de moedermelk, gezien de vetoplosbare aard van tizanidine, aanleiding tot bezorgdheid over het gebruik ervan tijdens de borstvoeding (9). Roken is geïdentificeerd als een factor die de plasmaconcentratie en blootstelling aan tizanidine vermindert, zoals waargenomen in onderzoeken zoals Al-Ghazawi et al. (13)

Na orale toediening van tizanidine bereikten de piekplasmaconcentraties 1 uur later, met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. (14). De doses die in dit onderzoek worden gebruikt, vormen een initiële dosis van 2 mg HS, en deze zal elke 4 dagen met 2 mg worden getitreerd, afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid, tot een maximale dosis van 0,1 mg/kg/HS toegediend vóór het slapengaan. . Deze voorgestelde dosis werd effectief bevonden in een klinische studie waarin de effecten van tizanidine op refractaire slaapstoornissen bij gehandicapte kinderen met spastische quadriplegie werden beoordeeld. De klinische studie omvatte 21 kinderen met de diagnose spastische quadriplegie en ernstige slaapstoornissen. Al deze kinderen vertoonden afwijkingen bij zowel het inslapen als het doorslapen. Tizanidine werd toegediend in een dosering variërend van 0,1 tot 0,2 mg/kg/dag, verdeeld over twee of drie doses. Als de slaperigheid overdag significant was, werd de toediening van tizanidine beperkt tot vlak voor het slapengaan. Verbetering van de slaapinductie en/of -onderhoud werd waargenomen bij 13 patiënten (61,9%). Bovendien waren de families van de patiënten tevreden over de behandeling (15).

Het doel van deze studie was om in een dubbelblinde opzet de subjectieve hypnotische werkzaamheid en veiligheid van Tizanidine (0,1 mg/kg/dag) en Zolpidem 10 mg HS gedurende 12 weken te vergelijken bij volwassen patiënten met primaire slapeloosheid.

Studiedoelstellingen

Hoofddoel:

Om de werkzaamheid van Tizanidine vergeleken met Zolpidem te evalueren bij het verbeteren van de slaapkwaliteit bij patiënten met primaire slapeloosheid.

Secundaire doelstellingen:

• Om het veiligheids- en bijwerkingenprofiel van Tizanidine te beoordelen.
• Om de tolerantie en tevredenheid van de patiënt tussen Tizanidine- en Zolpidem-behandelingen te vergelijken.

Hypotheses

Belangrijkste hypothese:

Tizanidine is effectief bij de behandeling van primaire slapeloosheid en biedt een beter veiligheidsprofiel met minder bijwerkingen.

Secundaire hypothesen:

• Patiënten die met Tizanidine worden behandeld, zullen minder bijwerkingen melden vergeleken met degenen die met Zolpidem worden behandeld.
• Tizanidine zal een hogere tolerantie en tevredenheid bij de patiënt aantonen bij de behandeling van primaire slapeloosheid.

Methodologie

Studieontwerp:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd als een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan de groep die gedurende 12 weken Tizanidine of Zolpidem krijgt.

Het onderzoeksontwerp is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met parallelle groepen. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen: de Tizanidine-groep of de Zolpidem-groep. Dit ontwerp maakt de vergelijking mogelijk van de werkzaamheid en veiligheid van Tizanidine versus Zolpidem bij de behandeling van primaire slapeloosheid. De toewijzingsverhouding zal 1:1 zijn, waardoor een gelijke verdeling van deelnemers over de twee behandelarmen wordt gegarandeerd.

Proefinstelling:

De gegevens zijn verzameld in de polikliniek slaapkliniek verbonden aan het Al-Masarah Ziekenhuis, Muscat, Oman.

Randomisatie:

De methode die wordt gebruikt om de willekeurige toewijzingsreeks te genereren:

De willekeurige toewijzingsreeks werd gegenereerd met behulp van een geautomatiseerde generator van willekeurige getallen.

Het type randomisatie:

Er werd gebruik gemaakt van eenvoudige randomisatie, waarbij elke deelnemer een gelijke kans had om te worden toegewezen aan de tizanidinegroep of de zolpidemgroep.

Studieprocedures:

Medicijnen bestuderen:

• Tizanidine-groep:

  • Op alle avonden en ochtenden tijdens de behandelingsperiode thuis wordt de deelnemers gevraagd de slaapdagboeken te documenteren en de actigrafie te dragen. Slaapdagboeken worden wekelijks verzameld door de onderzoeksassistent.
  • Elke vier weken wordt de patiënten gevraagd de vragenlijsten in te vullen (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) en nog een formulier voor zelfrapportage van vermoedelijke bijwerkingen).
  • Bij aanvang, daarna in de 6e week en 12e week van de behandeling, zullen de deelnemers worden gevraagd om de OPD bij te wonen voor een klinische beoordeling door een gespecialiseerde psychiater-onderzoeker. De Clinical Global Impression (CGI)-schaal (ernst van de ziekte, mondiale verbetering en werkzaamheidsindex), beoordeeld door de onderzoeker
  • Gedurende het gehele onderzoek werd de therapietrouw gecontroleerd doordat de onderzoeksassistent de patiënten om de dag in de ochtend opbelde.
  • De veiligheid werd beoordeeld aan de hand van bijwerkingen (spontaan gemeld door de deelnemers aan de onderzoeksassistent en/of beoordeeld/geobserveerd door de onderzoeker tijdens het klinische vervolgbezoek in de 6e en 12e week van het onderzoek) en vitale functies (hartslag en bloedsomloop). druk) bij baseline, in de 6e week en 12e week van de behandeling.
  • Polysomnografie (PSG) bij baseline en binnen een week na het einde van de proef zal worden uitgevoerd.
  • Aan het einde van de onderzoeksperiode wordt een medische controle door een arts uitgevoerd. Bij de medische controle wordt binnen 1 week na het einde van de onderzoeksbehandeling een medische anamnese afgenomen, een lichamelijk onderzoek (inclusief ECG) en laboratoriumonderzoek uitgevoerd.

• Zolpidem-groep:

  • Op alle avonden en ochtenden tijdens de behandelingsperiode thuis wordt de deelnemers gevraagd de slaapdagboeken te documenteren en de actigrafie te dragen.
  • Elke vier weken wordt de patiënten gevraagd de vragenlijsten in te vullen (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) en nog een formulier voor zelfrapportage van vermoedelijke bijwerkingen).
  • Bij aanvang, daarna in de 6e week en 12e week van de behandeling, zullen de deelnemers worden gevraagd om de OPD bij te wonen voor een klinische beoordeling door een gespecialiseerde psychiater-onderzoeker. De Clinical Global Impression (CGI)-schaal (ernst van de ziekte, mondiale verbetering en werkzaamheidsindex), beoordeeld door de onderzoeker
  • Gedurende het gehele onderzoek werd de therapietrouw gecontroleerd doordat de onderzoeksassistent de patiënten om de dag in de ochtend opbelde.
  • De veiligheid werd beoordeeld aan de hand van bijwerkingen (spontaan gemeld door de deelnemers aan de onderzoeksassistent en/of beoordeeld/geobserveerd door de onderzoeker tijdens het klinische vervolgbezoek in de 6e en 12e week van het onderzoek) en vitale functies (hartslag en bloedsomloop). druk) bij baseline, in de 6e week en 12e week van de behandeling.
  • Polysomnografie (PSG) bij baseline en binnen een week na het einde van de proef zal worden uitgevoerd.
  • Aan het einde van de onderzoeksperiode wordt een medische controle door een arts uitgevoerd. Bij de medische controle wordt binnen 1 week na het einde van de onderzoeksbehandeling een medische anamnese afgenomen, een lichamelijk onderzoek (inclusief ECG) en laboratoriumonderzoek uitgevoerd.
• Toediening: Beide medicijnen worden oraal toegediend, 30 minuten vóór het slapengaan.

Uitkomstmaten:

1. - Primaire uitkomst: Verbetering van de slaapkwaliteit, gemeten met behulp van de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
2. - Secundaire uitkomsten: frequentie en ernst van bijwerkingen, en patiënttevredenheid (beoordeeld via een zelfrapportage van vermoedelijke bijwerkingen).

Methoden voor gegevensverzameling:

• Slaapdagboeken en actigrafie zullen worden gebruikt om elke ochtend en elke nacht gegevens over slaappatronen te verzamelen.
• Gestandaardiseerde vragenlijsten in de 4e, 8e en 12e week van het onderzoek omvatten de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) en een zelfrapportage van vermoedelijke bijwerkingen.
• Klinische vervolgbezoeken tijdens de vierde week van de interventie, de achtste week van de interventie en de twaalfde week van de interventie zullen worden gepland om de voortgang te monitoren en subjectieve beoordelingen te verzamelen.
• Polysomnografie (PSG) bij baseline en binnen een week na het einde van de proef zal worden uitgevoerd.

Actigrafie

Dit is een methode die wordt gebruikt om activiteits- en slaap-waakpatronen gedurende de onderzoeksperiode te monitoren. Het gaat om het dragen van een klein, om de pols gedragen apparaat, een actigraph genaamd, dat sensoren bevat die beweging detecteren en voortdurend activiteitenniveaus registreren.

Slaapdagboeken

Dit zijn zelfgerapporteerde gegevens waarin deelnemers wordt gevraagd verschillende aspecten van hun slaap-waakpatroon gedurende de onderzoeksperiode bij te houden. Aan individuen wordt doorgaans gevraagd om 's ochtends, onmiddellijk na het ontwaken, een slaapdagboek in te vullen. De dagboeken omvatten het vastleggen van informatie over bedtijd, wektijd, latentie bij het inslapen (de tijd die nodig is om in slaap te vallen), het ontwaken na het begin van de slaap (de tijd die wakker wordt doorgebracht tijdens de slaapperiode) en eventuele nachtelijke ontwakingen.

Polysomnografie (PSG)

Polysomnografie, een diagnostisch onderzoek dat tijdens de slaap wordt uitgevoerd, verzamelt fysiologische gegevens via verschillende sensoren, waaronder elektro-encefalogram (EEG), elektro-oculogram (EOG), elektromyogram (EMG), elektrocardiogram (ECG), pulsoximetrie, luchtstroom en ademhalingsinspanning.

Pittsburgh Slaapkwaliteitsindex (PSQI)

De Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) is een zelf in te vullen vragenlijst die is ontworpen om de slaapkwaliteit binnen een maand te evalueren. Het bestaat uit 19 specifieke items, georganiseerd in zeven componenten, die uiteindelijk één enkele globale score opleveren. Het is een veelgebruikt en gevalideerd instrument voor het beoordelen van de slaapkwaliteit in onderzoeks- en klinische omgevingen. Het is uitgebreid gevalideerd in verschillende populaties en heeft goede psychometrische eigenschappen aangetoond (17), inclusief betrouwbaarheid en validiteit in de Arabische versie (18). Deze schaal is auteursrechtelijk beschermd en is eigendom van de Universiteit van Pittsburgh en mag alleen kosteloos worden herdrukt en gebruikt voor niet-commercieel onderzoek en educatieve doeleinden.

Klinische mondiale indruk

Zelfrapportage van vermoedelijke bijwerkingen

Patiënten wordt gevraagd een vooraf bepaald formulier voor vermoedelijke bijwerkingen in te vullen zodra een bijwerking wordt vermoed. Bovendien zal de onderzoeksassistent een formulier voor vermoedelijke bijwerkingen gebruiken en op een andere dag een interview afnemen om de patiënt te beoordelen op eventuele vermoedelijke bijwerkingen.

Steekproefgrootte

De steekproefgrootte werd geschat op basis van het verwachte verschil (effectgrootte) in de primaire uitkomst tussen de twee behandelingen (Tizanidine versus Zolpidem) voor de primaire slapeloosheidspatiënten. De primaire uitkomstmaat die in aanmerking werd genomen was de gemiddelde globale PSQI-score voor en na de behandeling. We verwachtten een gemiddelde effectgrootte (Cohen's f = 0,25, herhaalde metingen ANOVA) voor de primaire uitkomstmaat. De type I-fout-alfa werd ingesteld op 5% en het vermogen werd ingesteld op 80%. Het primaire resultaat wordt vier keer gemeten (basislijn, 4 weken, 8 weken en 12 weken), en de verwachte correlatie tussen herhaalde uitkomstmaten was 0,5. We hebben ook rekening gehouden met een verlooppercentage (uitval/verloren follow-up) van 10%. Daarom werd de uiteindelijke steekproefomvang 90 proefpersonen (45 in elke groep). De berekening is gedaan in G*Power versie 3.1.9.7.

Gegevensanalyse

Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie en interkwartielbereik, terwijl categorische variabelen worden gepresenteerd als frequentie en percentage. Vergelijking van gemiddelde scores tussen twee onafhankelijke groepen zal worden beoordeeld met behulp van de t-test van onafhankelijke monsters, terwijl vergelijking van gepaarde gemiddelde scores binnen de groepen zal worden beoordeeld met behulp van de t-test van gepaarde monsters. Er zal een ANOVA met herhaalde metingen worden toegepast om de veranderingen in de slaapkwaliteit in de loop van de tijd tussen de twee behandelingsgroepen te evalueren. De associatie tussen twee categorische variabelen zal worden beoordeeld met behulp van een Chi-kwadraattoets (Fisher's exact/Likelihood-ratio). Een P-waarde kleiner dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Alle analyses zullen worden uitgevoerd in IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Uitgegeven in 2022. IBM SPSS Statistics voor Windows, versie 29.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Ethische overwegingen

Geïnformeerde toestemming:

Tijdens het geïnformeerde toestemmingsproces ontvangen alle potentiële deelnemers gedetailleerde informatie over het onderzoek. Een aangewezen onderzoeker uit het onderzoeksteam zal het onderzoek mondeling toelichten in een taal die voor de deelnemers begrijpelijk is. Dit gesprek zal plaatsvinden op de polikliniek slaapkliniek en zal worden bijgewoond door een andere onderzoeker om transparantie en nauwkeurigheid te garanderen. Eventuele vragen of zorgen van de deelnemers zullen op dit moment worden beantwoord. Stel dat de deelnemer akkoord gaat met deelname aan het onderzoek. In dat geval ontvangen zij een uitgebreid informatie- en toestemmingsformulier waarin het doel, de procedures, de potentiële risico's en voordelen, de vertrouwelijkheidsmaatregelen en hun rechten als deelnemers worden beschreven. Vervolgens wordt de deelnemer gevraagd het toestemmingsformulier te ondertekenen. Zowel de onderzoeker die het onderzoek heeft toegelicht als de begeleidende onderzoeker zullen het formulier tevens ondertekenen ter bevestiging van de geïnformeerde toestemming van de deelnemer.

Vertrouwelijkheid:

Alle gegevens die tijdens het onderzoek worden verzameld, worden geanonimiseerd om persoonlijk identificeerbare informatie te verwijderen. Daarnaast zullen er maatregelen worden genomen om de veilige opslag van gegevens te garanderen. De toegang tot onderzoeksinformatie is uitsluitend voorbehouden aan geautoriseerd onderzoekspersoneel en de gegevens worden opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde computer.