Tizanidin vs. Zolpidem u primární nespavosti: Randomizovaná studie

Účinnost tizanidinu (0,1 mg/kg/HS) oproti Zolpidemu 10 mg HS u primární nespavosti: dvojitě slepá randomizovaná kontrolovaná studie

Přehled literatury:

Nespavost: prevalence a dopad

Přibližně 10 % dospělých trpí poruchou nespavosti, zatímco dalších 20 % pociťuje občasné příznaky nespavosti (1). Ženy, starší lidé a lidé, kteří čelí socioekonomickým problémům, jsou náchylnější k nespavosti. Nespavost často přetrvává v průběhu času, se 40% mírou přetrvávání během pěti let (1). Nespavost je významným problémem veřejného zdraví, který vyžaduje individuální klinickou péči a široké zásahy na úrovni populace ke zlepšení zdraví spánku (1).

Důsledky nespavosti pro jednotlivce a veřejné zdraví

Na individuální úrovni má nespavost významné dopady na každodenní život, včetně zhoršených funkcí během dne, emočního stresu, snížené produktivity, zvýšeného využívání zdravotní péče a zvýšeného rizika nehod (2). Spolu s fyziologickým hyperarousalem, kardiometabolickými nemocemi, jako je hypertenze a diabetes, neurokognitivní poruchou, jako je porucha krátkodobé paměti, a psychologická porucha, jako je deprese a úzkost (2) (3). Navíc neléčená nespavost se v průběhu času nezlepšuje (3).

Na veřejné úrovni má nespavost dopad na různé aspekty společnosti. Přispívá ke zvýšené ekonomické zátěži prostřednictvím snížené produktivity práce a vyšších nákladů na zdravotní péči v důsledku zvýšeného využívání zdravotnických služeb (4). Nespavost navíc zvyšuje riziko nehod, včetně dopravních nehod, což ohrožuje veřejnou bezpečnost (4). Jeho spojení s poruchami duševního zdraví zvyšuje zdravotní zátěž spojenou se zvládáním těchto stavů, zatímco zvýšené riziko chronických onemocnění dále zatěžuje zdravotnické systémy (5). Vzhledem k tomu, že neléčené ekonomické náklady nespavosti daleko převyšují náklady léčené nespavosti (4), úsilí by se mělo zaměřit na vývoj klinických studií zaměřených na posouzení poměru nákladů a přínosů a nákladové efektivity různých terapií nespavosti.

Definice primární nespavosti podle kritérií DSM-5

Primární nespavost, jak je definována v kritériích DSM-5 (6), označuje poruchu spánku charakterizovanou potížemi se zahájením nebo udržením spánku nebo prožíváním neobnovujícího spánku po dobu alespoň jednoho měsíce. Jedinci s primární insomnií často hlásí významné potíže nebo zhoršení sociálních, pracovních nebo jiných důležitých oblastí fungování kvůli jejich potížím se spánkem. Kritéria DSM-5 dále upřesňují, že nespavost není lépe vysvětlitelná jinou poruchou spánku, jako je narkolepsie, porucha spánku s cirkadiánním rytmem atd., a nikoli jiná duševní porucha. Diagnóza primární insomnie navíc vyžaduje, aby k poruchám spánku nedocházelo v důsledku fyziologického účinku zdravotního stavu nebo užívání návykových látek (6).

Současné léky na nespavost schválené FDA

Současné léky na nespavost schválené FDA zahrnují benzodiazepiny, jako je Triazolam a Temazepam, a také nebenzodiazepiny (lék Z), jako je zolpidem a zaleplon. Navíc agonista melatoninu ramelteon, tricyklické antidepresivum doxepin a antagonisté orexinu, jako je suvorexant, patří také mezi schválené možnosti zvládání nespavosti (7).

Zolpidem byl prvním lékem Z, který byl vyvinut. Ve studiích zkoumajících nežádoucí účinky zolpidemu, které se objevily během léčby, jako je ospalost, nauzea, závratě, noční můry a agitovanost, vedly k přerušení léčby zolpidemem (7). U některých pacientů navíc došlo k anterográdní amnézii (7). Navíc obavy z častého užívání benzodiazepinů k léčbě nespavosti zahrnují riziko závislosti, vyhledávání drog a zneužívání v souvislosti s nedostatečným lékařským dohledem (8). Posouzení jakékoli nové farmakologické léčby oproti příjmu konvenčních benzodiazepinů a z-léků je klíčové, protože existují omezené údaje o poměru přínosu a rizika takových léčebných strategií, což vyžaduje přímé testy.

Terapeutické aplikace tizanidinu

Tizanidin, centrálně působící alfa-2 agonista, je běžně předepisován k léčbě spasticity vyvolané stavy, jako je roztroušená skleróza, mrtvice a poranění míchy. Kromě uvedených indikací nachází off-label použití při zmírňování chronických bolestí krku a zad i chronických migrén (9).

Klinické studie tizanidinu v kontextu nespavosti

Tizanidin se v předchozích studiích ukázal jako slibný pro svou účinnost při poruchách spánku. Ve studii, kde 24 subjektů se syndromem myofasciální bolesti dostávalo tizanidin, který byl titrován až na 12 mg během 3 týdnů a udržován po dobu 2 týdnů. výsledky studie ukázaly, že intenzita bolesti a invalidita se významně snížily oproti výchozí hodnotě ve 3. a 5. týdnu a po vymytí (P < 0,001). Tlakový práh a spánek se zlepšily ve všech obdobích studie (P < 0,001). Spánek v této studii byl hodnocen pomocí vizuální analogové stupnice (VAS) (10).

V randomizované kontrolované klinické studii hodnotící účinnost přidání buď tizanidinu nebo cyklobenzaprinu při léčbě bolesti čelistí bylo 45 pacientů s diagnostikovanou myofasciální bolestí náhodně rozděleno do tří skupin: skupina s placebem, skupina s tizanidinem (4 mg) a skupina s cyklobenzaprinem ( 10 mg). U pacientů byly hodnoceny změny intenzity bolesti pomocí modifikovaného Indexu symptomů závažnosti a změny kvality spánku pomocí Pittsburghského indexu kvality spánku. Výsledky ukázaly, že všechny tři skupiny zaznamenaly snížení symptomů bolesti a zlepšení kvality spánku při srovnání skóre před léčbou a léčbou (11).

Otevřená studie s titrací dávky zkoumala účinnost a snášenlivost tablet tizanidinu hydrochloridu při prevenci chronických každodenních bolestí hlavy. Dávka se postupně zvyšovala z 2 mg před spaním na střední denní dávku 14 mg (průměr 13,5; SD 4,3; rozmezí 4 až 20), rozdělenou do tří dávek denně do čtvrtého týdne léčby. Významná zlepšení byla pozorována v celkovém stavu bolesti hlavy, náladě, spánku, kvalitě života (P < 0,00001), stejně jako sexuální funkce (P = 0,0075), a skóre Beck Depression Inventory-II (P = 0,00073). Mírné až středně závažné nežádoucí účinky hlášené 10 % pacientů zahrnovaly somnolenci, astenii a sucho v ústech. Tři pacienti přerušili léčbu z důvodu somnolence, sucha v ústech nebo zácpy. Navíc jeden pacient zaznamenal zvýšené jaterní enzymy, které se po vysazení medikace normalizovaly (12).

Nežádoucí účinky a farmakokinetické aspekty tizanidinu

Nežádoucí účinky spojené s tizanidinem zahrnují hypotenzi, bradykardii nebo nadměrnou sedaci vyžadující postupné snižování dávky nebo ukončení terapie (9). Vzhledem k jeho rozsáhlému metabolismu v játrech může být farmakokinetika tizanidinu významně změněna u pacientů s poruchou funkce jater. Proto je třeba věnovat zvláštní pozornost dávkování a monitorování tizanidinu u takových jedinců, aby se zmírnila rizika (9). Podobně pacienti s poruchou funkce ledvin, zejména ti s clearance kreatininu pod 25 ml/min, vyžadují pečlivou léčbu při použití tizanidinu. Doporučuje se zahájení nižšími dávkami spolu s pečlivým sledováním terapeutické odpovědi (9). Jakékoli rozhodnutí předepsat tizanidin během těhotenství by mělo zahrnovat důkladné posouzení rizika a přínosu, aby byla zajištěna bezpečnost matky i plodu. Navíc vzhledem k povaze tizanidinu rozpustného v tucích vyvolává potenciální přenos do mateřského mléka obavy ohledně jeho použití během laktace (9). Kouření bylo identifikováno jako faktor, který snižuje koncentraci tizanidinu v plazmě a expozici, jak bylo pozorováno ve studiích jako Al-Ghazawi et al. (13)

Po perorálním podání tizanidinu se maximální plazmatické koncentrace objevily 1 hodinu poté s poločasem přibližně 2 hodiny. (14). Dávky použité v této studii představují počáteční dávku 2 mg HS a budou titrovány o 2 mg každé 4 dny podle odpovědi a snášenlivosti až do maximální dávky 0,1 mg/kg/HS podané před spaním. . Tato navrhovaná dávka byla shledána účinnou v klinické studii hodnotící účinky tizanidinu na refrakterní poruchy spánku u postižených dětí se spastickou kvadruplegií. Klinická studie zahrnovala 21 dětí s diagnostikovanou spastickou kvadruplegií a trpícími závažnými poruchami spánku. Všechny tyto děti vykazovaly abnormality jak v usínání, tak v udržení spánku. Tizanidin byl podáván v dávce v rozmezí od 0,1 do 0,2 mg/kg/den, rozdělené do dvou nebo tří dávek. Pokud byla denní ospalost významná, bylo podávání tizanidinu omezeno na dobu těsně před spaním. Zlepšení indukce a/nebo udržení spánku bylo pozorováno u 13 pacientů (61,9 %). Rodiny pacientů navíc vyjádřily spokojenost s léčbou (15).

Cílem této studie bylo porovnat ve dvojitě zaslepeném provedení subjektivní hypnotickou účinnost a bezpečnost tizanidinu (0,1 mg/kg/den) a Zolpidemu 10 mg HS po dobu 12 týdnů u dospělých pacientů s primární insomnií.

Cíle studia

Primární cíl:

Vyhodnotit účinnost tizanidinu ve srovnání se Zolpidemem při zlepšování kvality spánku u pacientů s primární nespavostí.

Sekundární cíle:

• K posouzení profilu bezpečnosti a vedlejších účinků tizanidinu.
• Porovnat toleranci a spokojenost pacientů mezi léčbou Tizanidinem a Zolpidemem.

Hypotézy

Hlavní hypotéza:

Tizanidin je účinný při léčbě primární nespavosti, nabízí lepší bezpečnostní profil s méně vedlejšími účinky.

Sekundární hypotézy:

• Pacienti léčení Tizanidinem budou hlásit méně nežádoucích účinků ve srovnání s těmi, kteří jsou léčeni Zolpidemem.
• Tizanidin prokáže vyšší toleranci a spokojenost pacientů při léčbě primární nespavosti.

Metodologie

Studovat design:

Tato studie bude provedena jako dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie. Účastníci budou náhodně rozděleni tak, aby dostávali buď Tizanidin nebo Zolpidem po dobu 12 týdnů.

Design studie je randomizovaná kontrolovaná studie s paralelními skupinami. Účastníci budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin: skupiny tizanidinu nebo skupiny zolpidemu. Tento design umožňuje srovnání účinnosti a bezpečnosti Tizanidinu versus Zolpidem v léčbě primární nespavosti. Alokační poměr bude 1:1, což zajistí rovnoměrné rozdělení účastníků mezi dvě léčebná ramena.

Zkušební nastavení:

Údaje byly shromážděny na ambulantní spánkové klinice přidružené k nemocnici Al-Masarah, Muscat, Omán.

Randomizace:

Metoda použitá ke generování náhodné alokační sekvence:

Náhodná alokační sekvence byla generována pomocí počítačového generátoru náhodných čísel.

Typ randomizace:

Byla použita jednoduchá randomizace, kdy každý účastník měl stejnou šanci, že bude zařazen buď do skupiny tizanidinu nebo skupiny Zolpidem.

Studijní postupy:

Studijní léky:

• Tizanidinová skupina:

  • Každý večer a ráno během léčebného období doma budou účastníci požádáni, aby zdokumentovali spánkové deníky a nosili aktigrafii. Spánkové deníky sbírá výzkumný asistent každý týden.
  • Každé 4 týdny budou pacienti požádáni o vyplnění dotazníků (Pittsburghský index kvality spánku (PSQI) a další formulář pro vlastní hlášení o podezření na nežádoucí účinek léku).
  • Na začátku, poté v 6. týdnu a 12. týdnu léčby, budou účastníci požádáni, aby se zúčastnili OPD ke klinickému posouzení odborným psychiatrem. škála klinického globálního dojmu (CGI) (závažnost onemocnění, globální zlepšení a index účinnosti) hodnocená výzkumníkem
  • V průběhu studie byla compliance monitorována výzkumným asistentem, který pacientům každý druhý den ráno telefonoval.
  • Bezpečnost byla hodnocena podle nežádoucích příhod (spontánně hlášených účastníky výzkumnému asistentovi a/nebo hodnocených/pozorovaných výzkumníkem během klinické následné návštěvy v 6. týdnu a 12. týdnu studie) a vitálních funkcí (srdeční frekvence a krev tlak) na začátku, v 6. týdnu a 12. týdnu léčby.
  • Bude provedena polysomnografie (PSG) na začátku a do jednoho týdne od konce studie.
  • Na konci studijního období bude provedena lékařská prohlídka lékařem. V rámci lékařské prohlídky bude provedena anamnéza, fyzikální vyšetření (včetně EKG) a laboratorní zhodnocení do 1 týdne od ukončení studijní léčby.

• Zolpidem Group:

  • Každý večer a ráno během léčebného období doma budou účastníci požádáni, aby zdokumentovali spánkové deníky a nosili aktigrafii.
  • Každé 4 týdny budou pacienti požádáni o vyplnění dotazníků (Pittsburghský index kvality spánku (PSQI) a další formulář pro vlastní hlášení o podezření na nežádoucí účinek léku).
  • Na začátku, poté v 6. týdnu a 12. týdnu léčby, budou účastníci požádáni, aby se zúčastnili OPD ke klinickému posouzení odborným psychiatrem. škála klinického globálního dojmu (CGI) (závažnost onemocnění, globální zlepšení a index účinnosti) hodnocená výzkumníkem
  • V průběhu studie byla compliance monitorována výzkumným asistentem, který pacientům každý druhý den ráno telefonoval.
  • Bezpečnost byla hodnocena podle nežádoucích příhod (spontánně hlášených účastníky výzkumnému asistentovi a/nebo hodnocených/pozorovaných výzkumníkem během klinické následné návštěvy v 6. týdnu a 12. týdnu studie) a vitálních funkcí (srdeční frekvence a krev tlak) na začátku, v 6. týdnu a 12. týdnu léčby.
  • Bude provedena polysomnografie (PSG) na začátku a do jednoho týdne od konce studie.
  • Na konci studijního období bude provedena lékařská prohlídka lékařem. V rámci lékařské prohlídky bude provedena anamnéza, fyzikální vyšetření (včetně EKG) a laboratorní zhodnocení do 1 týdne od ukončení studijní léčby.
• Podávání: Oba léky budou podávány perorálně 30 minut před spaním.

Měření výsledku:

1. - Primární výsledek: Zlepšení kvality spánku, měřeno pomocí Pittsburghského indexu kvality spánku (PSQI).
2. - Sekundární výsledky: Frekvence a závažnost vedlejších účinků a spokojenost pacientů (posuzováno prostřednictvím samohlášení o podezření na nežádoucí účinek léku).

Metody sběru dat:

• Spánkové deníky a aktigrafie se budou používat ke sběru dat o spánkových vzorcích každé ráno a každou noc.
• Standardizované dotazníky ve 4. týdnu, 8. týdnu a 12. týdnu studie zahrnují Pittsburghský index kvality spánku (PSQI) a formulář s vlastní zprávou o podezření na nežádoucí účinek léku.
• Návštěvy klinického sledování během 4. týdne intervence, 8. týdne intervence a 12. týdne intervence budou naplánovány za účelem sledování pokroku a získání subjektivních hodnocení.
• Bude provedena polysomnografie (PSG) na začátku a do jednoho týdne od konce studie.

Aktigrafie

Jedná se o metodu používanou k monitorování aktivity a vzorců spánku a bdění během sledovaného období. Zahrnuje nošení malého zařízení na zápěstí zvaného aktigraf, které obsahuje senzory, které detekují pohyb a nepřetržitě zaznamenávají úrovně aktivity.

Spánkové deníky

Jedná se o vlastní záznamy, ve kterých budou účastníci požádáni, aby sledovali různé aspekty svých vzorců spánku a bdění během studijního období. jedinci jsou obvykle požádáni, aby vyplnili spánkové deníky jako první věc ráno, ihned po probuzení. Deníky budou zahrnovat zaznamenávání informací o před spaním, době probuzení, latenci nástupu spánku (doba potřebná k usnutí), probuzení po nástupu spánku (čas strávený vzhůru během období spánku) a jakýchkoliv nočních probuzeních.

Polysomnografie (PSG)

Polysomnografie, diagnostické vyšetření používané během spánku, shromažďuje fyziologická data prostřednictvím různých senzorů včetně elektroencefalogramu (EEG), elektrookulogramu (EOG), elektromyogramu (EMG), elektrokardiogramu (EKG), pulzní oxymetrie, průtoku vzduchu a respiračního úsilí.

Pittsburghský index kvality spánku (PSQI)

Pittsburghský index kvality spánku (PSQI) je dotazník určený pro hodnocení kvality spánku během jednoho měsíce. Skládá se z 19 konkrétních položek uspořádaných do sedmi složek, které nakonec generují jediné globální skóre. Jedná se o široce používaný a ověřený nástroj pro hodnocení kvality spánku ve výzkumu a klinickém prostředí. Byl rozsáhle validován v různých populacích a prokázal dobré psychometrické vlastnosti (17), včetně spolehlivosti a validity v arabské verzi (18). Tato stupnice je chráněna autorským právem a je vlastněna University of Pittsburgh a lze ji bezplatně přetisknout a používat pouze pro nekomerční výzkumné a vzdělávací účely.

Globální klinický dojem

Vlastní hlášení o podezření na nežádoucí účinek léku

Jakmile je podezření na vedlejší účinek, pacienti budou požádáni, aby vyplnili předem určený formulář pro podezření na nežádoucí účinek léku. Kromě toho bude asistent výzkumu používat formulář s podezřením na vedlejší účinek a další den povede rozhovor, aby pacient vyhodnotil jakékoli podezření na vedlejší účinky.

Velikost vzorku

Velikost vzorku byla odhadnuta na základě očekávaného rozdílu (velikost účinku) v primárním výsledku mezi dvěma způsoby léčby (tizanidin vs. Zolpidem) u pacientů s primární nespavostí. Primárním sledovaným výsledkem bylo průměrné globální skóre PSQI před a po léčbě. U primárního výsledku jsme očekávali střední velikost účinku (Cohenovo f = 0,25, ANOVA opakovaných měření). Chyba typu I alfa byla nastavena na 5 % a výkon byl nastaven na 80 %. Primární výsledek bude měřen čtyřikrát (výchozí hodnota, 4 týdny, 8 týdnů a 12 týdnů) a předpokládaná korelace mezi opakovanými výsledky měření byla 0,5. Zvažovali jsme také míru opotřebení (vynechání/ztracené sledování) ve výši 10 %. Proto se konečná velikost vzorku stala 90 subjektů (45 v každé skupině). Výpočet byl proveden v G*Power verze 3.1.9.7.

Analýza dat

Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr, medián, směrodatná odchylka a mezikvartilní rozmezí, zatímco kategorické proměnné budou prezentovány jako frekvence a procenta. Porovnání středních skóre mezi dvěma nezávislými skupinami bude hodnoceno pomocí t-testu nezávislých vzorků, zatímco porovnání párových středních skóre v rámci skupin bude hodnoceno pomocí t-testu párových vzorků. K vyhodnocení změn kvality spánku v průběhu času mezi dvěma léčebnými skupinami se použije opakovaná měření ANOVA. Asociace mezi dvěma kategoriálními proměnnými bude posouzena pomocí chí-kvadrát testu (Fisherův přesný poměr/poměr pravděpodobnosti). P-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou. Všechny analýzy budou provedeny v IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Released 2022. IBM SPSS Statistics pro Windows, verze 29.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Etické úvahy

Informovaný souhlas:

V procesu informovaného souhlasu obdrží všichni potenciální účastníci podrobné informace o studii. Určený výzkumník ze studijního týmu verbálně vysvětlí studii v jazyce, který je účastníkům srozumitelný. Tato diskuse se bude konat na spánkové ambulanci a bude jí svědkem další výzkumník, aby byla zajištěna transparentnost a přesnost. Jakékoli dotazy nebo připomínky účastníků budou v tuto chvíli vyřešeny. Předpokládejme, že účastník souhlasí s účastí ve studii. V takovém případě jim bude poskytnut komplexní informační a souhlasný list popisující účel studie, postupy, potenciální rizika a přínosy, opatření k zachování důvěrnosti a jejich práva jako účastníků. Následně bude účastník vyzván k podpisu formuláře souhlasu. Výzkumník, který vysvětlil studii, i svědek výzkumník také podepíší formulář, aby potvrdili informovaný souhlas účastníka.

Důvěrnost:

Všechna data shromážděná v průběhu studie budou anonymizována, aby byly odstraněny jakékoli osobní údaje. Kromě toho budou zavedena opatření k zajištění bezpečného uložení dat. Přístup ke studijním informacím bude omezen pouze na oprávněné výzkumné pracovníky a data budou uložena na heslem chráněném počítači.