Tizanidina vs. Zolpidem nell'insonnia primaria: uno studio randomizzato

Efficacia di Tizanidina (0,1 mg/Kg/HS) rispetto a Zolpidem 10 mg HS nell'insonnia primaria: studio randomizzato e controllato in doppio cieco

Articolo di letteratura:

Insonnia: prevalenza e impatto

Circa il 10% degli adulti soffre di disturbi dell'insonnia, mentre un altro 20% sperimenta sintomi di insonnia occasionali (1). Le donne, gli anziani e coloro che affrontano sfide socioeconomiche sono più inclini all’insonnia. L'insonnia spesso persiste nel tempo, con un tasso di persistenza del 40% nell'arco di cinque anni (1). L’insonnia è un grave problema di salute pubblica che richiede cure cliniche individuali e ampi interventi a livello di popolazione per migliorare la salute del sonno (1).

Le ramificazioni sulla salute pubblica e individuale dell'insonnia

A livello individuale, l’insonnia ha ripercussioni significative sulla vita quotidiana, tra cui compromissione delle funzioni diurne, disagio emotivo, ridotta produttività, aumento del ricorso all’assistenza sanitaria e aumento del rischio di incidenti (2). Insieme all'ipereccitazione fisiologica, morbilità cardiometaboliche come ipertensione e diabete, deterioramento neurocognitivo come deterioramento della memoria a breve termine e deterioramento psicologico come depressione e ansia (2)(3). Inoltre, l’insonnia non trattata tende a non migliorare nel tempo (3).

A livello pubblico, l’insonnia ha un impatto su vari aspetti della società. Contribuisce ad aumentare l’onere economico attraverso la diminuzione della produttività del lavoro e l’aumento dei costi sanitari dovuti al maggiore utilizzo dei servizi sanitari (4). Inoltre, l’insonnia aumenta il rischio di incidenti, compresi gli incidenti stradali, mettendo a repentaglio la sicurezza pubblica (4). La sua associazione con i disturbi della salute mentale aumenta l’onere sanitario della gestione di queste condizioni, mentre l’aumento del rischio di malattie croniche mette a dura prova i sistemi sanitari (5). Dato che i costi economici dell’insonnia non trattata superano di gran lunga quelli dell’insonnia trattata (4), gli sforzi dovrebbero concentrarsi sullo sviluppo di studi clinici volti a valutare il rapporto costi-benefici e il rapporto costo-efficacia delle varie terapie per l’insonnia.

Definizione dell'insonnia primaria secondo i criteri del DSM-5

L'insonnia primaria, come definita nei criteri del DSM-5 (6), si riferisce a un disturbo del sonno caratterizzato da difficoltà ad iniziare o mantenere il sonno, o da sonno non ristoratore, per almeno un mese. Gli individui con insonnia primaria spesso riferiscono un disagio significativo o una compromissione del funzionamento sociale, lavorativo o di altre aree importanti a causa delle difficoltà del sonno. I criteri del DSM-5 specificano inoltre che l'insonnia non è meglio spiegata da un altro disturbo del sonno, come la narcolessia, o il disturbo del ritmo circadiano del sonno, ecc., e non è dovuta a un altro disturbo mentale. Inoltre, la diagnosi di insonnia primaria richiede che il disturbo del sonno non si verifichi a causa dell'effetto fisiologico di una condizione medica o dell'uso di sostanze (6).

Attuali farmaci approvati dalla FDA per l'insonnia

Gli attuali farmaci approvati dalla FDA per l'insonnia includono benzodiazepine, come Triazolam e Temazepam, nonché non benzodiazepine (farmaco Z) come zolpidem e zaleplon. Inoltre, anche l’agonista della melatonina ramelteon, l’antidepressivo triciclico doxepina e gli antagonisti dell’orexina come suvorexant rientrano tra le opzioni approvate per la gestione dell’insonnia (7).

Zolpidem è stato il primo farmaco Z ad essere sviluppato. Negli studi che hanno indagato lo zolpidem, gli eventi avversi insorti durante il trattamento, come sonnolenza, nausea, vertigini, incubi e agitazione, hanno portato alla sospensione dello zolpidem (7). Inoltre, alcuni pazienti hanno manifestato amnesia anterograda (7). Inoltre, le preoccupazioni sull’uso frequente di benzodiazepine per l’insonnia includono il rischio di dipendenza, comportamento di ricerca della droga e abuso nel contesto di un controllo medico inadeguato (8). La valutazione di eventuali nuovi trattamenti farmacologici contro l’assunzione convenzionale di benzodiazepine e farmaci-z è fondamentale, poiché esistono dati limitati sul rapporto beneficio/rischio di tali strategie di trattamento, che richiedono studi comparativi.

Applicazioni terapeutiche della tizanidina

La tizanidina, un agonista alfa-2 ad azione centrale, viene comunemente prescritta per gestire la spasticità indotta da condizioni quali la sclerosi multipla, l'ictus e le lesioni del midollo spinale. Al di là delle indicazioni riportate in etichetta, trova uso off-label per alleviare il dolore cronico al collo e alla schiena, nonché l'emicrania cronica (9).

Studi clinici sulla tizanidina nel contesto dell'insonnia

La tizanidina si è dimostrata promettente in studi precedenti per la sua efficacia nei disturbi del sonno. In uno studio in cui 24 soggetti con sindrome del dolore miofasciale hanno ricevuto tizanidina, che è stata titolata fino a 12 mg in 3 settimane e mantenuta per 2 settimane. i risultati dello studio hanno mostrato che l'intensità del dolore e la disabilità sono diminuiti significativamente rispetto al basale alle settimane 3 e 5 e dopo il washout (P < 0,001). La soglia di pressione e il sonno sono migliorati in tutti i periodi di studio (P < .001). Il sonno in questo studio è stato valutato tramite una scala analogica visiva (VAS) (10).

In uno studio clinico randomizzato controllato che ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di tizanidina o ciclobenzaprina nel trattamento del dolore alla mandibola, 45 pazienti con diagnosi di dolore miofasciale sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi: un gruppo placebo, un gruppo tizanidina (4 mg) e un gruppo ciclobenzaprina ( 10mg). I pazienti sono stati valutati per i cambiamenti nell'intensità del dolore utilizzando il Severity Symptoms Index modificato e per i cambiamenti nella qualità del sonno utilizzando il Pittsburgh Sleep Quality Index. I risultati hanno mostrato che tutti e tre i gruppi hanno sperimentato una riduzione dei sintomi del dolore e un miglioramento della qualità del sonno confrontando i punteggi del pretrattamento e del trattamento (11).

Uno studio in aperto di titolazione della dose ha studiato l’efficacia e la tollerabilità delle compresse di tizanidina cloridrato nella prevenzione del mal di testa cronico quotidiano. Il dosaggio è stato gradualmente aumentato da 2 mg prima di coricarsi a una dose media giornaliera di 14 mg (media 13,5; DS 4,3; range da 4 a 20), suddivisa in tre dosi al giorno entro la quarta settimana di trattamento. Sono stati osservati miglioramenti significativi nello stato generale di cefalea, umore, sonno, qualità della vita (P < 0,00001), così come la funzione sessuale (P = .0075), e i punteggi del Beck Depression Inventory-II (P = 0,00073). Gli eventi avversi da lievi a moderati riportati dal 10% dei pazienti includevano sonnolenza, astenia e secchezza delle fauci. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di sonnolenza, secchezza delle fauci o costipazione. Inoltre, in un paziente sono stati riscontrati enzimi epatici elevati che si sono normalizzati dopo la sospensione del farmaco (12).

Effetti avversi e considerazioni farmacocinetiche della tizanidina

Le reazioni avverse associate alla tizanidina comprendono ipotensione, bradicardia o sedazione eccessiva che richiedono una riduzione graduale della dose o l'interruzione della terapia (9). Dato il suo ampio metabolismo epatico, la farmacocinetica della tizanidina può essere significativamente alterata nei pazienti con compromissione epatica. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione al dosaggio e al monitoraggio della tizanidina in tali individui per mitigare i rischi (9). Allo stesso modo, i pazienti con insufficienza renale, in particolare quelli con una clearance della creatinina inferiore a 25 ml/min, richiedono un'attenta gestione quando si utilizza tizanidina. Si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi più basse, insieme ad un attento monitoraggio della risposta terapeutica (9). Qualsiasi decisione di prescrivere tizanidina durante la gravidanza dovrebbe comportare un’approfondita valutazione del rapporto rischio-beneficio per garantire la sicurezza sia della madre che del feto. Inoltre, considerando la natura liposolubile della tizanidina, il potenziale trasferimento nel latte materno solleva preoccupazioni riguardo al suo utilizzo durante l'allattamento (9). Il fumo è stato identificato come un fattore che riduce la concentrazione plasmatica e l'esposizione alla tizanidina, come osservato in studi come Al-Ghazawi et al. (13)

Dopo la somministrazione orale di tizanidina, il picco delle concentrazioni plasmatiche si è verificato 1 ora dopo, con un'emivita di circa 2 ore. (14). Le dosi impiegate nel presente studio costituiscono una dose iniziale di 2 mg di HS e sarà aumentata di 2 mg ogni 4 giorni, in base alla risposta e alla tollerabilità, fino a una dose massima di 0,1 mg/kg/HS somministrata prima di coricarsi . Questa dose proposta è stata ritenuta efficace in uno studio clinico volto a valutare gli effetti della tizanidina sui disturbi del sonno refrattari nei bambini disabili affetti da quadriplegia spastica. Lo studio clinico ha incluso 21 bambini con diagnosi di tetraplegia spastica e con gravi disturbi del sonno. Tutti questi bambini mostravano anomalie sia nell’addormentarsi che nel mantenere il sonno. La tizanidina è stata somministrata ad un dosaggio compreso tra 0,1 e 0,2 mg/kg/die, suddiviso in due o tre dosi. Se la sonnolenza diurna era significativa, la somministrazione di tizanidina veniva limitata a poco prima di coricarsi. Un miglioramento nell'induzione e/o nel mantenimento del sonno è stato osservato in 13 pazienti (61,9%). Inoltre, le famiglie dei pazienti hanno espresso soddisfazione per il trattamento (15).

L'obiettivo di questo studio era di confrontare in un disegno in doppio cieco l'efficacia ipnotica soggettiva e la sicurezza di Tizanidina (0,1 mg/kg/giorno) e di Zolpidem 10 mg HS per 12 settimane in pazienti adulti con insonnia primaria.

Obiettivi di studio

Obiettivo primario:

Valutare l'efficacia della Tizanidina rispetto allo Zolpidem nel migliorare la qualità del sonno nei pazienti con insonnia primaria.

Obiettivi secondari:

• Valutare il profilo di sicurezza e gli effetti collaterali della tizanidina.
• Confrontare la tolleranza e la soddisfazione del paziente tra i trattamenti con Tizanidina e Zolpidem.

Ipotesi

Ipotesi principale:

La tizanidina è efficace nel trattamento dell'insonnia primaria, offrendo un migliore profilo di sicurezza con minori effetti collaterali.

Ipotesi secondarie:

• I pazienti trattati con Tizanidina riporteranno meno effetti collaterali rispetto a quelli trattati con Zolpidem.
• La tizanidina dimostrerà una maggiore tolleranza e soddisfazione del paziente nel trattamento dell'insonnia primaria.

Metodologia

Progettazione dello studio:

Questo studio sarà condotto come uno studio controllato randomizzato in doppio cieco. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a ricevere Tizanidina o Zolpidem per 12 settimane.

Il disegno dello studio è uno studio randomizzato e controllato a gruppi paralleli. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento: il gruppo Tizanidina o il gruppo Zolpidem. Questo disegno consente di confrontare l'efficacia e la sicurezza di Tizanidina rispetto a Zolpidem nel trattamento dell'insonnia primaria. Il rapporto di assegnazione sarà 1:1, garantendo un'equa distribuzione dei partecipanti tra i due bracci di trattamento.

Impostazione di prova:

I dati sono stati raccolti presso la clinica ambulatoriale del sonno affiliata all'ospedale Al-Masarah, Muscat, Oman.

Randomizzazione:

Il metodo utilizzato per generare la sequenza di allocazione casuale:

La sequenza di allocazione casuale è stata generata utilizzando un generatore di numeri casuali computerizzato.

Il tipo di randomizzazione:

È stata impiegata la randomizzazione semplice, in cui ciascun partecipante aveva la stessa possibilità di essere assegnato al gruppo tizanidina o al gruppo Zolpidem.

Procedure di studio:

Farmaci in studio:

• Gruppo tizanidina:

  • Tutte le sere e le mattine del periodo di trattamento a casa, ai partecipanti verrà chiesto di documentare i diari del sonno e di indossare l'actigrafia. I diari del sonno vengono raccolti dall'assistente di ricerca ogni settimana.
  • Ogni 4 settimane ai pazienti verrà chiesto di completare i questionari (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) e un altro modulo di autovalutazione di sospetta reazione avversa al farmaco).
  • Al basale, poi nella 6a settimana e nella 12a settimana di trattamento, ai partecipanti verrà chiesto di presentarsi all'OPD per una valutazione clinica da parte di un ricercatore psichiatra specializzato. La scala Clinical Global Impression (CGI) (gravità della malattia, miglioramento globale e indice di efficacia) valutata dal ricercatore
  • Durante lo studio, la compliance è stata monitorata dall'assistente di ricerca che chiamava i pazienti a giorni alterni al mattino.
  • La sicurezza è stata valutata in base agli eventi avversi (riportati spontaneamente dai partecipanti all'assistente di ricerca e/o valutati/osservati dal ricercatore durante la visita di follow-up clinico nella 6a settimana e nella 12a settimana dello studio) e ai segni vitali (frequenza cardiaca e sangue pressione) al basale, nella 6a settimana e nella 12a settimana di trattamento.
  • Verrà effettuata la polisonnografia (PSG) al basale ed entro una settimana dalla fine dello studio.
  • Al termine del periodo di studio verrà effettuato un controllo medico da parte di un medico di fiducia. Durante la visita medica, verrà effettuata un'anamnesi, un esame fisico (incluso l'ECG) e una valutazione di laboratorio entro 1 settimana dalla fine del trattamento in studio.

• Gruppo Zolpidem:

  • Tutte le sere e le mattine del periodo di trattamento a casa, ai partecipanti verrà chiesto di documentare i diari del sonno e di indossare l'actigrafia.
  • Ogni 4 settimane ai pazienti verrà chiesto di completare i questionari (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) e un altro modulo di autovalutazione di sospetta reazione avversa al farmaco).
  • Al basale, poi nella 6a settimana e nella 12a settimana di trattamento, ai partecipanti verrà chiesto di presentarsi all'OPD per una valutazione clinica da parte di un ricercatore psichiatra specializzato. La scala Clinical Global Impression (CGI) (gravità della malattia, miglioramento globale e indice di efficacia) valutata dal ricercatore
  • Durante lo studio, la compliance è stata monitorata dall'assistente di ricerca che chiamava i pazienti a giorni alterni al mattino.
  • La sicurezza è stata valutata in base agli eventi avversi (riportati spontaneamente dai partecipanti all'assistente di ricerca e/o valutati/osservati dal ricercatore durante la visita di follow-up clinico nella 6a settimana e nella 12a settimana dello studio) e ai segni vitali (frequenza cardiaca e sangue pressione) al basale, nella 6a settimana e nella 12a settimana di trattamento.
  • Verrà effettuata la polisonnografia (PSG) al basale ed entro una settimana dalla fine dello studio.
  • Al termine del periodo di studio verrà effettuato un controllo medico da parte di un medico di fiducia. Durante la visita medica, verrà effettuata un'anamnesi, un esame fisico (incluso l'ECG) e una valutazione di laboratorio entro 1 settimana dalla fine del trattamento in studio.
• Somministrazione: Entrambi i farmaci verranno somministrati per via orale, 30 minuti prima di andare a dormire.

Misure di risultato:

1. - Risultato primario: miglioramento della qualità del sonno, misurato utilizzando il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
2. - Risultati secondari: frequenza e gravità degli effetti collaterali e soddisfazione del paziente (valutata attraverso un'autovalutazione del modulo di sospetta reazione avversa al farmaco).

Metodi di raccolta dati:

• I diari del sonno e l'actigrafia verranno utilizzati per raccogliere dati sui modelli di sonno ogni mattina e ogni notte.
• I questionari standardizzati alla 4a, 8a e 12a settimana dello studio includono il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) e un modulo di autovalutazione di sospette reazioni avverse al farmaco.
• Verranno programmate visite di follow-up clinico durante la 4a settimana di intervento, l'8a settimana di intervento e la 12a settimana di intervento per monitorare i progressi e raccogliere valutazioni soggettive.
• Verrà effettuata la polisonnografia (PSG) al basale ed entro una settimana dalla fine dello studio.

Actigrafia

Questo è un metodo utilizzato per monitorare l’attività e i modelli sonno-veglia durante il periodo di studio. Si tratta di indossare un piccolo dispositivo da polso chiamato actigrafo, che contiene sensori che rilevano il movimento e registrano continuamente i livelli di attività.

Diari del sonno

Si tratta di registrazioni auto-segnalate in cui ai partecipanti verrà chiesto di monitorare vari aspetti dei loro schemi sonno-veglia durante il periodo di studio. alle persone viene generalmente chiesto di compilare i diari del sonno come prima cosa al mattino, immediatamente dopo il risveglio. I diari comporteranno la registrazione di informazioni sull'ora di andare a dormire, l'ora di sveglia, la latenza dell'inizio del sonno (tempo impiegato per addormentarsi), la veglia dopo l'inizio del sonno (tempo trascorso sveglio durante il periodo di sonno) e qualsiasi risveglio notturno.

Polisonnografia (PSG)

La polisonnografia, un esame diagnostico utilizzato durante il sonno, raccoglie dati fisiologici attraverso vari sensori tra cui elettroencefalogramma (EEG), elettrooculogramma (EOG), elettromiogramma (EMG), elettrocardiogramma (ECG), pulsossimetria, flusso d'aria e sforzo respiratorio.

Indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI)

Il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) è un questionario autosomministrato progettato per valutare la qualità del sonno entro un mese. Comprende 19 item specifici organizzati in sette componenti, che generano infine un unico punteggio globale. È uno strumento ampiamente utilizzato e convalidato per valutare la qualità del sonno nella ricerca e in contesti clinici. È stato ampiamente convalidato in varie popolazioni e ha dimostrato buone proprietà psicometriche (17), inclusa affidabilità e validità nella versione araba (18). Questa scala è protetta da copyright ed è di proprietà dell'Università di Pittsburgh e può essere ristampata e utilizzata gratuitamente solo per scopi didattici e di ricerca non commerciali.

Impressione clinica globale

Modulo di auto-segnalazione di sospetta reazione avversa al farmaco

Ai pazienti verrà chiesto di compilare un modulo predeterminato di sospetta reazione avversa al farmaco una volta sospettato un effetto collaterale. Inoltre, l'assistente di ricerca utilizzerà un modulo con sospetti effetti collaterali e condurrà un colloquio un altro giorno per valutare il paziente per eventuali sospetti effetti collaterali.

Misura di prova

La dimensione del campione è stata stimata in base alla differenza prevista (dimensione dell'effetto) nell'esito primario tra i due trattamenti (Tizanidina Vs Zolpidem) per i pazienti con insonnia primaria. L'outcome primario considerato era il punteggio PSQI globale medio prima e dopo il trattamento. Abbiamo previsto una dimensione dell'effetto media (f di Cohen = 0,25, misure ripetute ANOVA) per l'esito primario. L'errore alfa di tipo I è stato impostato al 5% e la potenza all'80%. L'esito primario sarà misurato quattro volte (baseline, 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane) e la correlazione prevista tra le misure di esito ripetute era 0,5. Abbiamo anche considerato un tasso di abbandono (abbandono/perdita di follow-up) del 10%. Pertanto, la dimensione del campione finale è diventata di 90 soggetti (45 in ciascun gruppo). Il calcolo è stato effettuato nella versione G*Power 3.1.9.7.

Analisi dei dati

Le variabili continue saranno presentate come media, mediana, deviazione standard e intervallo interquartile, mentre le variabili categoriali saranno presentate come frequenza e percentuale. Il confronto dei punteggi medi tra due gruppi indipendenti sarà valutato utilizzando il t-test per campioni indipendenti, mentre il confronto dei punteggi medi accoppiati all'interno dei gruppi sarà valutato utilizzando il t-test per campioni accoppiati. Verrà applicata un'ANOVA a misure ripetute per valutare i cambiamenti nel tempo nella qualità del sonno tra i due gruppi di trattamento. L'associazione tra due variabili categoriali sarà valutata utilizzando un test del Chi-quadrato (rapporto esatto/verosimiglianza di Fisher). Un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi verranno eseguite in IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Rilasciato nel 2022. IBM SPSS Statistics per Windows, versione 29.0. Armonk, New York: IBM Corp).

Considerazioni etiche

Consenso informato:

Nel processo di consenso informato, tutti i potenziali partecipanti riceveranno informazioni dettagliate sullo studio. Un ricercatore designato dal gruppo di studio spiegherà verbalmente lo studio in un linguaggio comprensibile ai partecipanti. Questa discussione avrà luogo nella clinica ambulatoriale del sonno e sarà assistita da un altro ricercatore per garantire trasparenza e accuratezza. Eventuali domande o dubbi sollevati dai partecipanti verranno affrontati in questa sede. Supponiamo che il partecipante accetti di partecipare allo studio. In tal caso, verrà fornita loro un'informazione completa e un foglio di consenso che delinea lo scopo dello studio, le procedure, i potenziali rischi e benefici, le misure di riservatezza e i loro diritti come partecipanti. Successivamente al partecipante sarà chiesto di firmare il modulo di consenso. Sia il ricercatore che ha spiegato lo studio che il ricercatore testimone firmeranno anche il modulo per riconoscere il consenso informato del partecipante.

Riservatezza:

Tutti i dati raccolti durante lo studio verranno resi anonimi per rimuovere qualsiasi informazione di identificazione personale. Inoltre, verranno implementate misure per garantire la conservazione sicura dei dati. L'accesso alle informazioni sullo studio sarà limitato al solo personale di ricerca autorizzato e i dati saranno archiviati su un computer protetto da password.