替扎尼定与唑吡坦治疗原发性失眠：随机试验

替扎尼定 (0.1 mg/Kg/HS) 与唑吡坦 10 mg HS 在原发性失眠中的疗效：双盲随机对照试验

文献综述：

失眠：患病率和影响

大约 10% 的成年人患有失眠症，另外 20% 的成年人偶尔会出现失眠症状 (1)。 女性、老年人和面临社会经济挑战的人更容易失眠。 失眠通常会随着时间的推移而持续存在，五年内持续失眠的比例为 40% (1)。 失眠是一个重要的公共卫生问题，需要个体临床护理和广泛的人群干预措施来改善睡眠健康 (1)。

失眠对个人和公共健康的影响

在个人层面上，失眠会对日常生活产生重大影响，包括日间功能受损、情绪困扰、生产力下降、医疗保健利用率增加以及事故风险增加 (2)。 除了生理性过度兴奋外，还有高血压和糖尿病等心脏代谢疾病、短期记忆障碍等神经认知障碍以及抑郁和焦虑等心理障碍 (2)(3)。 此外，未经治疗的失眠往往不会随着时间的推移而改善 (3)。

在公共层面上，失眠影响社会的各个方面。 由于医疗保健服务利用率的提高，工作效率下降，医疗保健成本上升，从而增加了经济负担 (4)。 此外，失眠还会增加发生事故的风险，包括交通事故，危及公共安全 (4)。 它与精神健康障碍的关联增加了管理这些疾病的医疗负担，而慢性疾病风险的增加进一步给医疗保健系统带来压力 (5)。 鉴于失眠未经治疗的经济成本远远超过治疗失眠的经济成本 (4)，因此应重点开展旨在评估各种失眠疗法的成本效益和成本效益的临床试验。

根据 DSM-5 标准定义原发性失眠

原发性失眠，如 DSM-5 标准 (6) 中所定义，是指一种睡眠障碍，其特征是难以开始或维持睡眠，或经历至少一个月的非恢复性睡眠。 原发性失眠患者经常报告由于睡眠困难而导致社交、职业或其他重要功能领域的显着痛苦或损害。 DSM-5标准进一步明确，失眠不能用另一种睡眠障碍更好地解释，例如发作性睡病或昼夜节律性睡眠障碍等，而不是由另一种精神障碍引起。 此外，原发性失眠的诊断要求睡眠障碍不是由于医疗状况或物质使用的生理影响而发生的 (6)。

当前 FDA 批准的失眠药物

目前 FDA 批准的治疗失眠的药物包括苯二氮卓类药物，如三唑仑和替马西泮，以及非苯二氮卓类药物（Z 药物），如唑吡坦和扎来普隆。 此外，褪黑激素激动剂雷美替胺、三环类抗抑郁药多塞平和食欲素拮抗剂（如 suvorexant）也是批准用于治疗失眠的选择 (7)。

唑吡坦是第一个被开发的 Z 药物。 在调查唑吡坦治疗期间出现的不良事件（如嗜睡、恶心、头晕、噩梦和激动）的研究中，已导致唑吡坦停药 (7)。 此外，一些患者出现顺行性遗忘症 (7)。 此外，对频繁使用苯二氮卓类药物治疗失眠的担忧包括依赖风险、寻求药物行为以及在医疗监督不足的情况下滥用 (8)。 评估针对传统苯二氮卓类药物和 z 药物摄入的任何新药物治疗至关重要，因为有关此类治疗策略的获益风险比的数据有限，因此需要进行头对头试验。

替扎尼定的治疗应用

替扎尼定是一种中枢作用的 α-2 激动剂，通常用于治疗多发性硬化症、中风和脊髓损伤等疾病引起的痉挛。 除了其标签适应症外，它还被发现可以用于缓解慢性颈部和背部疼痛以及慢性偏头痛 (9)。

替扎尼定治疗失眠的临床试验

替扎尼定在之前的研究中已显示出其治疗睡眠障碍的功效。 在一项研究中，24 名患有肌筋膜疼痛综合征的受试者接受了替扎尼定治疗，在 3 周内将剂量逐渐滴定至 12 mg，并维持 2 周。 研究结果显示，第 3 周和第 5 周以及清除后，疼痛强度和残疾程度较基线显着下降 (P < .001)。 所有研究期间的压力阈值和睡眠均有所改善 (P < .001)。 本研究中的睡眠通过视觉模拟量表 (VAS) 进行评估 (10)。

在一项评估添加替扎尼定或环苯扎林治疗下颌疼痛疗效的随机对照临床试验中，45 名诊断为肌筋膜疼痛的患者被随机分为三组：安慰剂组、替扎尼定组（4 毫克）和环苯扎林组（ 10 毫克）。 使用改良的严重症状指数评估患者的疼痛强度变化，并使用匹兹堡睡眠质量指数评估患者的睡眠质量变化。 结果显示，在比较治疗前和治疗评分时，所有三组患者的疼痛症状均有所减轻，睡眠质量也有所改善 (11)。

一项开放标签剂量滴定研究调查了盐酸替扎尼定片预防慢性日常头痛的有效性和耐受性。 剂量从睡前 2 mg 逐渐增加至每日中位剂量 14 mg（平均 13.5；SD 4.3；范围 4 至 20），到治疗第四周时每天分为 3 剂。 总体头痛状况、情绪、睡眠、生活质量均观察到显着改善 (P < .00001)、 以及性功能 (P = .0075)， 以及贝克抑郁量表 II 评分 (P = .00073)。 10% 的患者报告的轻度至中度不良事件包括嗜睡、乏力和口干。 三名患者因嗜睡、口干或便秘而停止治疗。 此外，一名患者出现肝酶升高，停药后肝酶恢复正常 (12)。

替扎尼定的不良反应和药代动力学考虑

与替扎尼定相关的不良反应包括低血压、心动过缓或需要逐渐减少剂量或停止治疗的过度镇静 (9)。 鉴于其广泛的肝脏代谢，替扎尼定的药代动力学在肝功能不全的患者中可能会发生显着改变。 因此，必须特别注意此类个体的替扎尼定剂量和监测，以降低风险 (9)。 同样，肾功能不全的患者，特别是肌酐清除率低于 25 mL/min 的患者，在使用替扎尼定时需要仔细管理。 建议以较低剂量开始治疗，并密切监测治疗反应 (9)。 怀孕期间服用替扎尼定的任何决定都应进行彻底的风险效益评估，以确保母亲和胎儿的安全。 此外，考虑到替扎尼定的脂溶性，可能会转移到母乳中，这引起了人们对其在哺乳期间使用的担忧 (9)。 正如 Al-Ghazawi 等人的研究中所观察到的那样，吸烟已被确定为降低替扎尼定血浆浓度和暴露量的一个因素。 (13)

口服替扎尼定后，1小时后血浆浓度达到峰值，半衰期约为2小时。 （14）。 本研究中使用的剂量为 2 mg HS 的初始剂量，根据反应和耐受性，每 4 天滴定 2 mg，最大剂量为睡前服用 0.1 mg/kg/HS 。 在一项评估替扎尼定对痉挛性四肢瘫痪残疾儿童难治性睡眠障碍的影响的临床试验中发现该剂量是有效的。 该临床试验包括 21 名被诊断患有痉挛性四肢瘫痪并经历严重睡眠障碍的儿童。 所有这些孩子在入睡和保持睡眠方面都表现出异常。 替扎尼定的给药剂量为0.1至0.2mg/kg/天，分为两剂或三剂。 如果白天嗜睡严重，则仅限于睡前服用替扎尼定。 13 名患者 (61.9%) 观察到睡眠诱导和/或维持方面有所改善。 此外，患者家属对治疗表示满意（15）。

本研究的目的是在双盲设计中比较替扎尼定（0.1 mg/kg/天）和唑吡坦 10 mg HS 在 12 周内对原发性失眠成年患者的主观催眠功效和安全性。

学习目标

主要目标：

评估替扎尼定与唑吡坦相比在改善原发性失眠患者睡眠质量方面的疗效。

次要目标：

• 评估替扎尼定的安全性和副作用。
• 比较替扎尼定和唑吡坦治疗的患者耐受性和满意度。

假设

主要假设：

替扎尼定可有效治疗原发性失眠，安全性更高，副作用更少。

次要假设：

• 与唑吡坦治疗的患者相比，接受替扎尼定治疗的患者报告的副作用更少。
• 替扎尼定在治疗原发性失眠方面将表现出更高的患者耐受性和满意度。

方法

学习规划：

这项研究将作为双盲、随机对照试验进行。 参与者将被随机分配接受替扎尼定或唑吡坦治疗，为期 12 周。

试验设计为平行组随机对照试验。 参与者将被随机分配到两个治疗组之一：替扎尼定组或唑吡坦组。 该设计可以比较替扎尼定与唑吡坦治疗原发性失眠的疗效和安全性。 分配比例为 1:1，确保两个治疗组之间参与者的平均分配。

试用设置：

数据是在阿曼马斯喀特 Al-Masarah 医院附属的门诊睡眠诊所收集的。

随机化：

生成随机分配序列的方法：

随机分配序列是使用计算机随机数生成器生成的。

随机化类型：

采用简单随机化，每个参与者都有相同的机会被分配到替扎尼定组或唑吡坦组。

学习程序：

研究药物：

• 替扎尼定组：

  • 在家里治疗期间的所有晚上和早晨，参与者将被要求记录睡眠日记并佩戴体动记录仪。 研究助理每周都会收集睡眠日记。
  • 每 4 周，患者将被要求填写问卷（匹兹堡睡眠质量指数（PSQI），以及另一份疑似药物不良反应自我报告表）。
  • 在基线、然后在治疗的第 6 周和第 12 周，参与者将被要求参加 OPD，由专业精神科医生研究员进行临床评估。 研究人员评估的临床总体印象 (CGI) 量表（疾病严重程度、总体改善和疗效指数）
  • 在整个研究过程中，研究助理每隔一天早上给患者打电话来监测依从性。
  • 通过不良事件（参与者自发向研究助理报告和/或研究人员在研究第 6 周和第 12 周的临床随访期间评估/观察）和生命体征（心率和血液）来评估安全性压力）在基线、治疗第 6 周和第 12 周。
  • 将在基线和试验结束后一周内进行多导睡眠图（PSG）。
  • 在研究期结束时，将由医务人员进行体检。 在体检中，将在研究治疗结束后1周内进行病史、体格检查（包括心电图）和实验室评估。

• 唑吡坦组：

  • 在家里治疗期间的所有晚上和早晨，参与者将被要求记录睡眠日记并佩戴体动记录仪。
  • 每 4 周，患者将被要求填写问卷（匹兹堡睡眠质量指数（PSQI），以及另一份疑似药物不良反应自我报告表）。
  • 在基线、然后在治疗的第 6 周和第 12 周，参与者将被要求参加 OPD，由专业精神科医生研究员进行临床评估。 研究人员评估的临床总体印象 (CGI) 量表（疾病严重程度、总体改善和疗效指数）
  • 在整个研究过程中，研究助理每隔一天早上给患者打电话来监测依从性。
  • 通过不良事件（参与者自发向研究助理报告和/或研究人员在研究第 6 周和第 12 周的临床随访期间评估/观察）和生命体征（心率和血液）来评估安全性压力）在基线、治疗第 6 周和第 12 周。
  • 将在基线和试验结束后一周内进行多导睡眠图（PSG）。
  • 在研究期结束时，将由医务人员进行体检。 在体检中，将在研究治疗结束后1周内进行病史、体格检查（包括心电图）和实验室评估。
• 服用方法：两种药物均在睡前 30 分钟口服。

结果措施：

1. - 主要结果：睡眠质量改善，使用匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 进行测量。
2. - 次要结果：副作用的频率和严重程度以及患者满意度（通过可疑药物不良反应表的自我报告进行评估）。

数据收集方法：

• 睡眠日记和体动记录仪将用于收集每天早上和每天晚上的睡眠模式数据。
• 研究第4周、第8周和第12周的标准化问卷包括匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和疑似药物不良反应自我报告表。
• 将安排干预第 4 周、干预第 8 周和干预第 12 周期间的临床随访，以监测进展并收集主观评估。
• 将在基线和试验结束后一周内进行多导睡眠图（PSG）。

体动记录仪

这是一种用于监测研究期间的活动和睡眠-觉醒模式的方法。 它涉及佩戴一种名为活动记录仪的小型腕戴设备，其中包含可检测运动并连续记录活动水平的传感器。

睡眠日记

这些是自我报告的记录，参与者将被要求跟踪他们在研究期间睡眠-觉醒模式的各个方面。 人们通常会被要求在早上醒来后立即填写睡眠日记。 日记将涉及记录有关就寝时间、起床时间、入睡潜伏期（入睡所需的时间）、入睡后醒来（睡眠期间清醒的时间）以及任何夜间觉醒的信息。

多导睡眠图（PSG）

多导睡眠图是一种在睡眠期间进行的诊断检查，通过各种传感器收集生理数据，包括脑电图 (EEG)、眼电图 (EOG)、肌电图 (EMG)、心电图 (ECG)、脉搏血氧饱和度、气流和呼吸努力。

匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)

匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）是一项自填问卷，旨在评估一个月内的睡眠质量。 它由 19 个具体项目组成，分为七个部分，最终生成一个整体分数。 它是一种广泛使用且经过验证的工具，用于评估研究和临床环境中的睡眠质量。 它已在不同人群中得到广泛验证，并表现出良好的心理测量特性 (17)，包括阿拉伯语版本的可靠性和有效性 (18)。 该量表受版权保护，归匹兹堡大学所有，仅可出于非商业研究和教育目的免费转载和使用。

临床总体印象

疑似药品不良反应自我报告表

一旦怀疑有副作用，患者将被要求填写预先确定的可疑药物不良反应表。 此外，研究助理将使用疑似副作用表格，并将于另一天进行访谈，以评估患者是否有任何疑似副作用。

样本量

样本量是根据原发性失眠患者的两种治疗（替扎尼定​​与唑吡坦）之间主要结局的预期差异（效应大小）来估计的。 考虑的主要结果是治疗前后的平均总体 PSQI 评分。 我们预计主要结果的效应大小为中等（Cohen's f = 0.25，重复测量方差分析）。 I 类误差 alpha 设置为 5%，功效设置为 80%。 主要结果将测量四次（基线、4 周、8 周和 12 周），重复结果测量之间的预期相关性为 0.5。 我们还考虑了 10% 的流失率（退出/失访）。 因此，最终样本量变为 90 名受试者（每组 45 名）。 计算是在G*Power 3.1.9.7版本中完成的。

数据分析

连续变量将表示为平均值、中位数、标准差和四分位数范围，而分类变量将表示为频率和百分比。 两个独立组之间平均分数的比较将使用独立样本 t 检验进行评估，而组内配对平均分数的比较将使用配对样本 t 检验进行评估。 将应用重复测量方差分析来评估两个治疗组之间睡眠质量随时间的变化。 将使用卡方检验（Fisher 精确/似然比）评估两个分类变量之间的关联。 P 值小于 0.05 将被视为具有统计显着性。 所有分析都将在 IBM SPSS Statistics（IBM 公司于 2022 年发布）中进行。 Windows 版 IBM SPSS Statistics，版本 29.0。 纽约阿蒙克：IBM 公司）。

道德考虑

知情同意书：

在知情同意过程中，所有潜在参与者都将收到有关该研究的详细信息。 研究团队指定的研究人员将以参与者可以理解的语言口头解释研究。 该讨论将在门诊睡眠诊所进行，并将由另一位研究人员见证，以确保透明度和准确性。 参与者提出的任何问题或疑虑将在此时得到解决。 假设参与者同意参加研究。 在这种情况下，他们将获得一份全面的信息和同意书，概述研究的目的、程序、潜在风险和收益、保密措施以及他们作为参与者的权利。 随后，参与者将被要求签署同意书。 解释研究的研究人员和见证研究人员也将签署表格以确认参与者的知情同意。

保密：

在整个研究过程中收集的所有数据都将被匿名化，以删除任何个人身份信息。 此外，还将采取措施确保数据的安全存储。 研究信息的访问仅限于授权研究人员，数据将存储在受密码保护的计算机上。