Tizanidina frente a zolpidem en el insomnio primario: un ensayo aleatorizado

Eficacia de tizanidina (0,1 mg/Kg/HS) versus zolpidem 10 mg HS en el insomnio primario: ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego

Revisión de literatura:

Insomnio: prevalencia e impacto

Alrededor del 10% de los adultos padece un trastorno de insomnio, mientras que otro 20% experimenta síntomas de insomnio ocasionales (1). Las mujeres, los adultos mayores y quienes enfrentan desafíos socioeconómicos son más propensos al insomnio. El insomnio suele persistir en el tiempo, con una tasa de persistencia del 40 % en cinco años (1). El insomnio es un importante problema de salud pública que requiere atención clínica individual e intervenciones amplias a nivel de la población para mejorar la salud del sueño (1).

Las ramificaciones del insomnio para la salud individual y pública

A nivel individual, el insomnio tiene repercusiones importantes en la vida diaria, que incluyen deterioro de la función diurna, angustia emocional, productividad reducida, mayor utilización de la atención médica y mayor riesgo de accidentes (2). Junto con la hiperactivación fisiológica, se presentan morbilidades cardiometabólicas como la hipertensión y la diabetes, el deterioro neurocognitivo como el deterioro de la memoria a corto plazo y el deterioro psicológico como la depresión y la ansiedad (2)(3). Además, el insomnio no tratado tiende a no mejorar con el tiempo (3).

A nivel público, el insomnio impacta en varios aspectos de la sociedad. Contribuye a una mayor carga económica a través de una menor productividad laboral y mayores costos de atención médica debido a una mayor utilización de los servicios de atención médica (4). Además, el insomnio aumenta el riesgo de sufrir accidentes, incluidos los de tráfico, que ponen en peligro la seguridad pública (4). Su asociación con los trastornos de salud mental aumenta la carga sanitaria que supone el tratamiento de estas afecciones, mientras que el mayor riesgo de enfermedades médicas crónicas sobrecarga aún más los sistemas de atención sanitaria (5). Dado que los costos económicos del insomnio no tratado superan con creces los del insomnio tratado (4), los esfuerzos deberían centrarse en desarrollar ensayos clínicos destinados a evaluar el costo-beneficio y la rentabilidad de diversas terapias para el insomnio.

Definición de insomnio primario según los criterios del DSM-5

El insomnio primario, tal como se define en los criterios del DSM-5 (6), se refiere a un trastorno del sueño caracterizado por dificultad para iniciar o mantener el sueño, o experimentar un sueño no reparador, durante al menos un mes. Las personas con insomnio primario a menudo reportan angustia significativa o deterioro en áreas sociales, ocupacionales u otras áreas importantes del funcionamiento debido a sus dificultades para dormir. Los criterios del DSM-5 especifican además que el insomnio no se explica mejor por otro trastorno del sueño, como la narcolepsia, o el trastorno del ritmo circadiano del sueño, etc., y no por otro trastorno mental. Además, el diagnóstico de insomnio primario requiere que la alteración del sueño no se deba al efecto fisiológico de una afección médica o al consumo de sustancias (6).

Medicamentos actuales aprobados por la FDA para el insomnio

Los medicamentos actuales aprobados por la FDA para el insomnio incluyen benzodiazepinas, como triazolam y temazepam, así como no benzodiazepinas (fármaco Z), como zolpidem y zaleplón. Además, el agonista de la melatonina ramelteon, el antidepresivo tricíclico doxepina y los antagonistas de la orexina como el suvorexant también se encuentran entre las opciones aprobadas para controlar el insomnio (7).

Zolpidem fue el primer fármaco Z desarrollado. En estudios que investigaron los eventos adversos de zolpidem que surgieron durante el tratamiento, como somnolencia, náuseas, mareos, pesadillas y agitación, llevaron a la interrupción del tratamiento con zolpidem (7). Además, algunos pacientes experimentaron amnesia anterógrada (7). Además, las preocupaciones sobre el uso frecuente de benzodiazepinas para el insomnio incluyen el riesgo de dependencia, conducta de búsqueda de drogas y abuso en el contexto de una supervisión médica inadecuada (8). Evaluar cualquier tratamiento farmacológico nuevo frente a la ingesta convencional de benzodiacepinas y fármacos Z es crucial, ya que hay datos limitados sobre la relación beneficio-riesgo de dichas estrategias de tratamiento, lo que requiere ensayos comparativos.

Aplicaciones terapéuticas de la tizanidina

La tizanidina, un agonista alfa-2 de acción central, se prescribe comúnmente para controlar la espasticidad inducida por afecciones como la esclerosis múltiple, los accidentes cerebrovasculares y las lesiones de la médula espinal. Más allá de las indicaciones etiquetadas, se utiliza de forma no autorizada para aliviar el dolor crónico de cuello y espalda, así como las migrañas crónicas (9).

Ensayos clínicos de tizanidina en el contexto del insomnio

La tizanidina se ha mostrado prometedora en estudios previos por su eficacia en los trastornos del sueño. En un estudio en el que 24 sujetos con síndrome de dolor miofascial recibieron tizanidina, que se ajustó hasta 12 mg durante 3 semanas y se mantuvo durante 2 semanas. Los resultados del estudio mostraron que la intensidad del dolor y la discapacidad disminuyeron significativamente desde el inicio en las semanas 3 y 5 y después del lavado (P <0,001). El umbral de presión y el sueño mejoraron en todos los períodos del estudio (P < 0,001). El sueño en este estudio se evaluó mediante una escala analógica visual (EVA) (10).

En un ensayo clínico controlado aleatorio que evaluó la eficacia de agregar tizanidina o ciclobenzaprina en el tratamiento del dolor de mandíbula, 45 pacientes diagnosticados con dolor miofascial fueron asignados aleatoriamente a tres grupos: un grupo de placebo, un grupo de tizanidina (4 mg) y un grupo de ciclobenzaprina ( 10 mg). Se evaluó a los pacientes para detectar cambios en la intensidad del dolor mediante el índice de gravedad de síntomas modificado y cambios en la calidad del sueño mediante el índice de calidad del sueño de Pittsburgh. Los resultados mostraron que los tres grupos experimentaron una reducción de los síntomas de dolor y una mejora en la calidad del sueño al comparar las puntuaciones previas al tratamiento y al tratamiento (11).

Un estudio abierto de titulación de dosis investigó la eficacia y tolerabilidad de las tabletas de clorhidrato de tizanidina para prevenir los dolores de cabeza crónicos diarios. La dosis se aumentó gradualmente de 2 mg a la hora de acostarse hasta una dosis diaria mediana de 14 mg (media 13,5; DE 4,3; rango de 4 a 20), dividida en tres dosis por día hacia la cuarta semana de tratamiento. Se observaron mejoras significativas en el estado general del dolor de cabeza, el estado de ánimo, el sueño y la calidad de vida (P < 0,00001). así como la función sexual (P = 0,0075), y las puntuaciones del Inventario de Depresión de Beck-II (P = 0,00073). Los eventos adversos leves a moderados informados por el 10% de los pacientes incluyeron somnolencia, astenia y sequedad de boca. Tres pacientes abandonaron el tratamiento por somnolencia, sequedad de boca o estreñimiento. Además, un paciente experimentó enzimas hepáticas elevadas que se normalizaron después de suspender el medicamento (12).

Efectos adversos y consideraciones farmacocinéticas de la tizanidina

Las reacciones adversas asociadas con la tizanidina incluyen hipotensión, bradicardia o sedación excesiva que requieren una reducción gradual de la dosis o la suspensión del tratamiento (9). Dado su extenso metabolismo hepático, la farmacocinética de tizanidina puede verse alterada significativamente en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, se debe prestar especial atención a la dosificación y el seguimiento de tizanidina en estos individuos para mitigar los riesgos (9). De manera similar, los pacientes con insuficiencia renal, en particular aquellos con un aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/min, requieren un manejo cuidadoso cuando usan tizanidina. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas, junto con una estrecha vigilancia de la respuesta terapéutica (9). Cualquier decisión de prescribir tizanidina durante el embarazo debe implicar una evaluación exhaustiva de riesgos y beneficios para garantizar la seguridad tanto de la madre como del feto. Además, considerando la naturaleza liposoluble de la tizanidina, su posible transferencia a la leche materna plantea preocupaciones con respecto a su uso durante la lactancia (9). El tabaquismo ha sido identificado como un factor que reduce la concentración plasmática y la exposición a tizanidina, como se observa en estudios como el de Al-Ghazawi et al. (13)

Después de la administración oral de tizanidina, las concentraciones plasmáticas máximas se produjeron 1 hora después con una vida media de aproximadamente 2 horas. (14). Las dosis empleadas en el presente estudio constituyen una dosis inicial de 2 mg HS, y se aumentará en 2 mg cada 4 días, según respuesta y tolerabilidad, hasta una dosis máxima de 0,1 mg/kg/HS administrada antes de acostarse. . Esta dosis propuesta resultó eficaz en un ensayo clínico que evaluó los efectos de la tizanidina para los trastornos refractarios del sueño en niños discapacitados con cuadriplejía espástica. El ensayo clínico incluyó a 21 niños diagnosticados con cuadriplejía espástica y que experimentaban graves alteraciones del sueño. Todos estos niños presentaban anomalías tanto para conciliar el sueño como para permanecer dormidos. La tizanidina se administró en dosis que oscilaron entre 0,1 y 0,2 mg/kg/día, divididas en dos o tres dosis. Si la somnolencia diurna era significativa, la administración de tizanidina se limitaba justo antes de acostarse. Se observó mejoría en la inducción y/o mantenimiento del sueño en 13 pacientes (61,9%). Además, las familias de los pacientes expresaron satisfacción con el tratamiento (15).

El objetivo de este estudio fue comparar en un diseño doble ciego la eficacia hipnótica subjetiva y la seguridad de tizanidina (0,1 mg/kg/día) y un zolpidem 10 mg HS durante 12 semanas en pacientes adultos con insomnio primario.

Objetivos del estudio

Objetivo primario:

Evaluar la eficacia de tizanidina en comparación con zolpidem para mejorar la calidad del sueño en pacientes con insomnio primario.

Objetivos secundarios:

• Evaluar el perfil de seguridad y efectos secundarios de tizanidina.
• Comparar la tolerancia y satisfacción del paciente entre los tratamientos con tizanidina y zolpidem.

Hipótesis

Hipótesis principal:

La tizanidina es eficaz en el tratamiento del insomnio primario y ofrece un mejor perfil de seguridad con menos efectos secundarios.

Hipótesis secundarias:

• Los pacientes tratados con tizanidina informarán menos efectos secundarios en comparación con los tratados con zolpidem.
• La tizanidina demostrará una mayor tolerancia y satisfacción del paciente en el tratamiento del insomnio primario.

Metodología

Diseño del estudio:

Este estudio se llevará a cabo como un ensayo controlado aleatorio, doble ciego. Los participantes serán asignados aleatoriamente para recibir tizanidina o zolpidem durante 12 semanas.

El diseño del ensayo es un ensayo controlado aleatorio de grupos paralelos. Los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento: el grupo de tizanidina o el grupo de zolpidem. Este diseño permite comparar la eficacia y seguridad de tizanidina versus zolpidem en el tratamiento del insomnio primario. La proporción de asignación será de 1:1, lo que garantizará una distribución equitativa de los participantes entre los dos brazos de tratamiento.

Configuración de prueba:

Los datos se recogieron en la clínica ambulatoria del sueño afiliada al Hospital Al-Masarah, Muscat, Omán.

Aleatorización:

El método utilizado para generar la secuencia de asignación aleatoria:

La secuencia de asignación aleatoria se generó utilizando un generador computarizado de números aleatorios.

El tipo de aleatorización:

Se empleó la aleatorización simple, donde cada participante tenía las mismas posibilidades de ser asignado al grupo de tizanidina o al grupo de zolpidem.

Procedimientos de estudio:

Medicamentos del estudio:

• Grupo tizanidina:

  • Todas las tardes y mañanas durante el período de tratamiento en casa, se pedirá a los participantes que documenten los diarios de sueño y usen la actigrafía. El asistente de investigación recopila diarios de sueño cada semana.
  • Cada 4 semanas, se pedirá a los pacientes que completen los cuestionarios (Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) y otro formulario de autoinforme de sospecha de reacción adversa al medicamento).
  • Al inicio, luego en la sexta semana y en la duodécima semana del tratamiento, se pedirá a los participantes que asistan a la OPD para una evaluación clínica por parte de un investigador psiquiatra especialista. La escala de Impresión Clínica Global (CGI) (gravedad de la enfermedad, mejoría global e índice de eficacia) evaluada por el investigador
  • A lo largo del estudio, el asistente de investigación controló el cumplimiento llamando a los pacientes cada dos días por la mañana.
  • La seguridad se evaluó mediante eventos adversos (informados espontáneamente por los participantes al asistente de investigación y/o evaluados/observados por el investigador durante la visita de seguimiento clínico en la semana 6 y 12 del estudio) y signos vitales (frecuencia cardíaca y sangre). presión) al inicio del estudio, en la sexta semana y en la duodécima semana del tratamiento.
  • Se realizará una polisomnografía (PSG) al inicio del estudio y dentro de la semana posterior al final del ensayo.
  • Al final del período de estudio, se realizará un chequeo médico por parte de un médico. En el chequeo médico se realizará una historia clínica, un examen físico (incluido ECG) y una evaluación de laboratorio dentro de 1 semana de finalizar el tratamiento del estudio.

• Grupo Zolpidem:

  • Todas las tardes y mañanas durante el período de tratamiento en casa, se pedirá a los participantes que documenten los diarios de sueño y usen la actigrafía.
  • Cada 4 semanas, se pedirá a los pacientes que completen los cuestionarios (Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) y otro formulario de autoinforme de sospecha de reacción adversa al medicamento).
  • Al inicio, luego en la sexta semana y en la duodécima semana del tratamiento, se pedirá a los participantes que asistan a la OPD para una evaluación clínica por parte de un investigador psiquiatra especialista. La escala de Impresión Clínica Global (CGI) (gravedad de la enfermedad, mejoría global e índice de eficacia) evaluada por el investigador
  • A lo largo del estudio, el asistente de investigación controló el cumplimiento llamando a los pacientes cada dos días por la mañana.
  • La seguridad se evaluó mediante eventos adversos (informados espontáneamente por los participantes al asistente de investigación y/o evaluados/observados por el investigador durante la visita de seguimiento clínico en la semana 6 y 12 del estudio) y signos vitales (frecuencia cardíaca y sangre). presión) al inicio del estudio, en la sexta semana y en la duodécima semana del tratamiento.
  • Se realizará una polisomnografía (PSG) al inicio del estudio y dentro de la semana posterior al final del ensayo.
  • Al final del período de estudio, se realizará un chequeo médico por parte de un médico. En el chequeo médico se realizará una historia clínica, un examen físico (incluido ECG) y una evaluación de laboratorio dentro de 1 semana de finalizar el tratamiento del estudio.
• Administración: Ambos medicamentos se administrarán por vía oral, 30 minutos antes de acostarse.

Medidas de resultado:

1. - Resultado primario: mejora en la calidad del sueño, medida mediante el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI).
2. - Resultados secundarios: frecuencia y gravedad de los efectos secundarios y satisfacción del paciente (evaluada mediante un formulario de autoinforme de sospecha de reacción adversa al medicamento).

Métodos de recopilación de datos:

• Se utilizarán diarios de sueño y actigrafía para recopilar datos sobre los patrones de sueño cada mañana y cada noche.
• Los cuestionarios estandarizados en las semanas 4, 8 y 12 del estudio incluyen el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) y un formulario de autoinforme de sospecha de reacción adversa al medicamento.
• Se programarán visitas de seguimiento clínico durante la cuarta semana de intervención, la octava semana de intervención y la duodécima semana de intervención para monitorear el progreso y recopilar evaluaciones subjetivas.
• Se realizará una polisomnografía (PSG) al inicio del estudio y dentro de la semana posterior al final del ensayo.

Actigrafía

Este es un método utilizado para monitorear la actividad y los patrones de sueño-vigilia durante el período de estudio. Implica usar un pequeño dispositivo en la muñeca llamado actígrafo, que contiene sensores que detectan el movimiento y registran los niveles de actividad continuamente.

Diarios de sueño

Se trata de registros autoinformados en los que se pedirá a los participantes que realicen un seguimiento de varios aspectos de sus patrones de sueño y vigilia durante el período del estudio. Por lo general, se pide a las personas que completen diarios de sueño a primera hora de la mañana, inmediatamente después de despertarse. Los diarios incluirán registrar información sobre la hora de acostarse, la hora de despertarse, la latencia de inicio del sueño (tiempo necesario para conciliar el sueño), el despertar después del inicio del sueño (el tiempo que se pasa despierto durante el período de sueño) y cualquier despertar nocturno.

Polisomnografía (PSG)

La polisomnografía, un examen de diagnóstico empleado durante el sueño, recopila datos fisiológicos a través de varios sensores, incluidos electroencefalograma (EEG), electrooculograma (EOG), electromiograma (EMG), electrocardiograma (ECG), oximetría de pulso, flujo de aire y esfuerzo respiratorio.

Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI)

El Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI) es un cuestionario autoadministrado diseñado para evaluar la calidad del sueño en un mes. Consta de 19 ítems específicos organizados en siete componentes, generando en última instancia una puntuación global única. Es un instrumento ampliamente utilizado y validado para evaluar la calidad del sueño en entornos clínicos y de investigación. Ha sido ampliamente validado en varias poblaciones y ha demostrado buenas propiedades psicométricas (17), incluidas confiabilidad y validez en la versión árabe (18). Esta escala tiene derechos de autor y es propiedad de la Universidad de Pittsburgh y puede reimprimirse y usarse sin cargo únicamente para fines educativos y de investigación no comerciales.

Impresión clínica global

Formulario de autoinforme de sospecha de reacción adversa al medicamento

Se pedirá a los pacientes que completen un formulario predeterminado de sospecha de reacción adversa al medicamento una vez que se sospeche un efecto secundario. Además, el asistente de investigación utilizará un formulario de sospecha de efectos secundarios y realizará una entrevista otro día para evaluar al paciente en busca de posibles efectos secundarios.

Tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se estimó en función de la diferencia anticipada (tamaño del efecto) en el resultado primario entre los dos tratamientos (tizanidina versus zolpidem) para los pacientes con insomnio primario. El resultado primario considerado fue la puntuación media global del PSQI antes y después del tratamiento. Anticipamos un tamaño del efecto mediano (f de Cohen = 0,25, ANOVA de medidas repetidas) para el resultado primario. El error alfa de tipo I se fijó en el 5% y la potencia en el 80%. El resultado primario se medirá cuatro veces (valor inicial, 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas) y la correlación prevista entre las medidas de resultado repetidas fue de 0,5. También consideramos una tasa de deserción (abandono/pérdida de seguimiento) del 10%. Por tanto, el tamaño de la muestra final quedó en 90 sujetos (45 en cada grupo). El cálculo se realizó en G*Power versión 3.1.9.7.

Análisis de los datos

Las variables continuas se presentarán como media, mediana, desviación estándar y rango intercuartil, mientras que las variables categóricas se presentarán como frecuencia y porcentaje. La comparación de las puntuaciones medias entre dos grupos independientes se evaluará mediante la prueba t de muestras independientes, mientras que la comparación de las puntuaciones medias pareadas dentro de los grupos se evaluará mediante la prueba t de muestras pareadas. Se aplicará un ANOVA de medidas repetidas para evaluar los cambios a lo largo del tiempo en la calidad del sueño entre los dos grupos de tratamiento. La asociación entre dos variables categóricas se evaluará mediante una prueba de Chi-cuadrado (razón de verosimilitud/exacta de Fisher). Un valor de P inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo. Todo el análisis se realizará en IBM SPSS Statistics (IBM Corp. lanzado en 2022). IBM SPSS Statistics para Windows, versión 29.0. Armonk, Nueva York: IBM Corp).

Consideraciones éticas

Consentimiento informado:

En el proceso de consentimiento informado, todos los participantes potenciales recibirán información detallada sobre el estudio. Un investigador designado por el equipo del estudio explicará verbalmente el estudio en un idioma que sea comprensible para los participantes. Esta discusión se llevará a cabo en la clínica ambulatoria del sueño y será presenciada por otro investigador para garantizar la transparencia y la precisión. Cualquier duda o inquietud planteada por los participantes será atendida en este momento. Supongamos que el participante acepta participar en el estudio. En ese caso, se les proporcionará una información completa y una hoja de consentimiento que describa el propósito del estudio, los procedimientos, los posibles riesgos y beneficios, las medidas de confidencialidad y sus derechos como participantes. Posteriormente, se le pedirá al participante que firme el formulario de consentimiento. Tanto el investigador que explicó el estudio como el investigador testigo también firmarán el formulario para reconocer el consentimiento informado del participante.

Confidencialidad:

Todos los datos recopilados a lo largo del estudio se anonimizarán para eliminar cualquier información de identificación personal. Además, se implementarán medidas para garantizar el almacenamiento seguro de los datos. El acceso a la información del estudio estará restringido únicamente al personal de investigación autorizado y los datos se almacenarán en una computadora protegida con contraseña.