Tizanidin vs. Zolpidem i primær søvnløshed: et randomiseret forsøg

Effekten af ​​Tizanidin (0,1 mg/kg/HS) versus Zolpidem 10 mg HS ved primær søvnløshed: dobbeltblind randomiseret kontrolleret forsøg

Litteraturanmeldelse:

Søvnløshed: Udbredelse og virkning

Omkring 10 % af voksne har en søvnløshedsforstyrrelse, mens yderligere 20 % oplever lejlighedsvise søvnløshedssymptomer (1). Kvinder, ældre voksne og dem, der står over for socioøkonomiske udfordringer, er mere tilbøjelige til søvnløshed. Søvnløshed varer ofte ved over tid, med en persistensrate på 40 % over fem år (1). Søvnløshed er et betydeligt folkesundhedsproblem, der kræver individuel klinisk pleje og brede indgreb på befolkningsniveau for at forbedre søvnsundheden (1).

De individuelle og folkesundhedsmæssige konsekvenser af søvnløshed

På et individuelt plan har søvnløshed betydelige konsekvenser for dagligdagen, herunder nedsat funktion i dagtimerne, følelsesmæssig nød, nedsat produktivitet, øget sundhedsudnyttelse og øget ulykkesrisiko (2). Sammen med fysiologisk hyperarousal, kardiometaboliske sygeligheder såsom hypertension og diabetes, neurokognitiv svækkelse såsom korttidshukommelsessvækkelse og psykologisk svækkelse såsom depression og angst (2)(3). Derudover har ubehandlet søvnløshed en tendens til ikke at forbedres over tid (3).

På offentligt plan påvirker søvnløshed forskellige aspekter af samfundet. Det bidrager til en øget økonomisk byrde gennem nedsat arbejdsproduktivitet og højere sundhedsomkostninger på grund af øget sundhedsydelsesudnyttelse (4). Derudover øger søvnløshed risikoen for ulykker, herunder trafikulykker, der bringer den offentlige sikkerhed i fare (4). Dets tilknytning til psykiske lidelser øger sundhedsbyrden ved at håndtere disse tilstande, mens den øgede risiko for kroniske medicinske sygdomme yderligere belaster sundhedssystemerne (5). I betragtning af at de ubehandlede økonomiske omkostninger ved søvnløshed langt overstiger omkostningerne ved behandlet søvnløshed (4), bør indsatsen fokuseres på at udvikle kliniske forsøg med det formål at vurdere cost-benefit og omkostningseffektiviteten af ​​forskellige søvnløshedsterapier.

Definition af primær søvnløshed i henhold til DSM-5-kriterier

Primær søvnløshed, som defineret i DSM-5-kriterierne (6), refererer til en søvnforstyrrelse karakteriseret ved vanskeligheder med at påbegynde eller opretholde søvn eller opleve ikke-genoprettende søvn i mindst en måned. Personer med primær søvnløshed rapporterer ofte om betydelige lidelser eller svækkelse i sociale, arbejdsmæssige eller andre vigtige funktionsområder på grund af deres søvnbesvær. DSM-5-kriterierne specificerer yderligere, at søvnløshed ikke bedre kan forklares af en anden søvnforstyrrelse, såsom narkolepsi eller døgnrytme-søvnforstyrrelse osv., og ikke på grund af en anden psykisk lidelse. Derudover kræver diagnosen primær søvnløshed, at søvnforstyrrelsen ikke opstår på grund af den fysiologiske effekt af en medicinsk tilstand eller stofbrug (6).

Nuværende FDA-godkendte medicin mod søvnløshed

Nuværende FDA-godkendte medicin mod søvnløshed inkluderer benzodiazepiner, såsom Triazolam og Temazepam, samt ikke-benzodiazepiner (Z-lægemiddel) såsom zolpidem og zaleplon. Derudover er melatoninagonist ramelteon, tricyklisk antidepressiv doxepin og orexin-antagonister, såsom suvorexant, også blandt de godkendte muligheder for at håndtere søvnløshed (7).

Zolpidem var det første Z-lægemiddel, der blev udviklet. I undersøgelser, der undersøger zolpidem, har bivirkninger, der opstod under behandlingen, såsom døsighed, kvalme, svimmelhed, mareridt og agitation, ført til seponering af zolpidem (7). Derudover oplevede nogle patienter anterograd amnesi (7). Ydermere omfatter bekymringer over den hyppige brug af benzodiazepin til søvnløshed risikoen for afhængighed, stofsøgningsadfærd og misbrug i forbindelse med utilstrækkelig medicinsk overvågning (8). Evaluering af nye farmakologiske behandlinger mod konventionelle benzodiazepiner og z-lægemidler er afgørende, da der er begrænsede data om fordele-til-risiko-forholdet for sådanne behandlingsstrategier, hvilket nødvendiggør head-to-head forsøg.

Terapeutiske anvendelser af Tizanidin

Tizanidin, en centralt virkende alfa-2-agonist, er almindeligvis ordineret til at håndtere spasticitet induceret af tilstande som multipel sklerose, slagtilfælde og rygmarvsskade. Ud over dets mærkede indikationer finder det off-label anvendelse til at lindre kroniske nakke- og rygsmerter samt kronisk migræne (9).

Kliniske forsøg med Tizanidin i sammenhæng med søvnløshed

Tizanidin har vist lovende i tidligere undersøgelser for dets effektivitet ved søvnforstyrrelser. I en undersøgelse, hvor 24 forsøgspersoner med myofascielt smertesyndrom fik tizanidin, som blev titreret op til 12 mg over 3 uger og holdt i 2 uger. undersøgelsesresultaterne viste, at smerteintensitet og invaliditet faldt signifikant fra baseline i uge 3 og 5 og efter udvaskning (P < 0,001). Tryktærskel og søvn forbedret for alle undersøgelsesperioder (P < 0,001). Søvnen i denne undersøgelse blev vurderet via en visuel analog skala (VAS) (10).

I et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg, der vurderede effektiviteten af ​​at tilføje enten tizanidin eller cyclobenzaprin til behandling af kæbesmerter, blev 45 patienter diagnosticeret med myofascial smerte tilfældigt fordelt i tre grupper: en placebogruppe, en tizanidingruppe (4 mg) og en cyclobenzapringruppe ( 10 mg). Patienterne blev vurderet for ændringer i smerteintensitet ved hjælp af det modificerede Severity Symptoms Index og ændringer i søvnkvalitet ved hjælp af Pittsburgh Sleep Quality Index. Resultaterne viste, at alle tre grupper oplevede en reduktion i smertesymptomer og en forbedring af søvnkvaliteten ved sammenligning af forbehandlings- og behandlingsresultater (11).

Et åbent dosistitreringsstudie undersøgte effektiviteten og tolerabiliteten af ​​tizanidinhydrochloridtabletter til at forebygge kronisk daglig hovedpine. Dosis blev gradvist øget fra 2 mg ved sengetid til en median daglig dosis på 14 mg (gennemsnit 13,5; SD 4,3; interval 4 til 20), fordelt på tre doser dagligt efter den fjerde behandlingsuge. Der blev observeret signifikante forbedringer i generel hovedpinestatus, humør, søvn, livskvalitet (P < 0,00001), samt seksuel funktion (P = 0,0075), og Beck Depression Inventory-II-scorerne (P = .00073). Milde til moderate bivirkninger rapporteret af 10 % af patienterne inkluderede somnolens, asteni og mundtørhed. Tre patienter afbrød behandlingen på grund af somnolens, mundtørhed eller forstoppelse. Derudover oplevede en patient forhøjede leverenzymer, som normaliserede sig efter seponering af medicinen (12).

Bivirkninger og farmakokinetiske overvejelser af Tizanidin

Bivirkninger forbundet med tizanidin omfatter hypotension, bradykardi eller overdreven sedation, der kræver gradvis dosisreduktion eller seponering af behandlingen (9). På grund af dets omfattende levermetabolisme kan tizanidins farmakokinetik ændres væsentligt hos patienter med nedsat leverfunktion. Derfor skal der lægges særlig vægt på dosering og overvågning af tizanidin hos sådanne individer for at mindske risici (9). Tilsvarende kræver patienter med nedsat nyrefunktion, især dem med en kreatininclearance under 25 ml/min, omhyggelig behandling, når de bruger tizanidin. Det anbefales at starte med lavere doser sammen med tæt monitorering af terapeutisk respons (9). Enhver beslutning om at ordinere tizanidin under graviditet bør involvere en grundig risiko-benefit vurdering for at sikre sikkerheden for både moderen og fosteret. I betragtning af tizanidins lipidopløselige natur giver den potentielle overførsel til modermælk desuden anledning til bekymring vedrørende dets anvendelse under amning (9). Rygning er blevet identificeret som en faktor, der reducerer tizanidins plasmakoncentration og eksponering, som observeret i undersøgelser som Al-Ghazawi et al. (13)

Efter oral administration af tizanidin forekom de maksimale plasmakoncentrationer 1 time efter med en halveringstid på ca. 2 timer. (14). De anvendte doser i denne undersøgelse udgør en startdosis på 2 mg HS, og den vil blive titreret op med 2 mg hver 4. dag, afhængigt af respons og tolerabilitet, op til en maksimal dosis på 0,1 mg/kg/HS administreret før sengetid . Denne foreslåede dosis blev fundet effektiv i et klinisk forsøg, der vurderede virkningerne af tizanidin til refraktær søvnforstyrrelse hos handicappede børn med spastisk quadriplegi. Det kliniske forsøg omfattede 21 børn diagnosticeret med spastisk quadriplegi og oplevede alvorlige søvnforstyrrelser. Alle disse børn udviste abnormiteter i både at falde i søvn og forblive i søvn. Tizanidin blev indgivet i en dosis fra 0,1 til 0,2 mg/kg/dag, opdelt i to eller tre doser. Hvis døsighed i dagtimerne var signifikant, var tizanidinadministration begrænset til lige før sengetid. Forbedring i søvninduktion og/eller vedligeholdelse blev observeret hos 13 patienter (61,9%). Desuden udtrykte patienternes familier tilfredshed med behandlingen (15).

Formålet med denne undersøgelse var i et dobbeltblindt design at sammenligne den subjektive hypnotiske effekt og sikkerhed af Tizanidin (0,1 mg/kg/dag) og en Zolpidem 10 mg HS over 12 uger hos voksne patienter med primær søvnløshed.

Studiemål

Primært mål:

At evaluere effektiviteten af ​​Tizanidin sammenlignet med Zolpidem til at forbedre søvnkvaliteten blandt patienter med primær søvnløshed.

Sekundære mål:

• For at vurdere sikkerheden og bivirkningsprofilen for Tizanidin.
• At sammenligne patienttolerance og tilfredshed mellem Tizanidine og Zolpidem behandlinger.

Hypoteser

Hovedhypotese:

Tizanidin er effektivt til behandling af primær søvnløshed og tilbyder en bedre sikkerhedsprofil med færre bivirkninger.

Sekundære hypoteser:

• Patienter behandlet med Tizanidin vil rapportere færre bivirkninger sammenlignet med dem, der behandles med Zolpidem.
• Tizanidin vil vise højere patienttolerance og tilfredshed i behandlingen af ​​primær søvnløshed.

Metodik

Studere design:

Denne undersøgelse vil blive udført som et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten Tizanidin eller Zolpidem i 12 uger.

Forsøgsdesignet er et randomiseret kontrolleret parallel-gruppe forsøg. Deltagerne vil blive tilfældigt fordelt til enten en af ​​de to behandlingsgrupper: Tizanidin-gruppen eller Zolpidem-gruppen. Dette design giver mulighed for sammenligning af effektiviteten og sikkerheden af ​​Tizanidin versus Zolpidem i behandlingen af ​​primær søvnløshed. Tildelingsforholdet vil være 1:1, hvilket sikrer en ligelig fordeling af deltagerne mellem de to behandlingsarme.

Prøveindstilling:

Dataene blev indsamlet på den ambulante søvnklinik tilknyttet Al-Masarah Hospital, Muscat, Oman.

Randomisering:

Metoden, der bruges til at generere den tilfældige tildelingssekvens:

Den tilfældige tildelingssekvens blev genereret ved hjælp af en computerstyret tilfældig talgenerator.

Typen af ​​randomisering:

Simpel randomisering blev anvendt, hvor hver deltager havde en lige chance for at blive tildelt enten tizanidingruppen eller Zolpidem-gruppen.

Studieprocedurer:

Undersøgelsesmedicin:

• Tizanidin gruppe:

  • Alle aftener og morgener i hjemmebehandlingsperioden vil deltagerne blive bedt om at dokumentere søvndagbøgerne og bære aktigrafien. Søvndagbøger indsamles af forskningsassistenten hver uge.
  • Hver 4. uge vil patienterne blive bedt om at udfylde spørgeskemaerne (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) og en anden selvrapportering af form for mistanke om bivirkninger).
  • Ved baseline, derefter i 6. uge og 12. uge af behandlingen, vil deltagerne blive bedt om at deltage i OPD for en klinisk vurdering af en specialiseret psykiaterforsker. Clinical Global Impression (CGI)-skalaen (sygdommens sværhedsgrad, global forbedring og effektindeks) vurderet af forskeren
  • Under hele undersøgelsen blev compliance overvåget ved, at forskningsassistenten ringede til patienterne hver anden dag om morgenen.
  • Sikkerheden blev vurderet ved uønskede hændelser (spontant rapporteret af deltagere til forskningsassistenten og/eller vurderet/observeret af forskeren under det kliniske opfølgningsbesøg i 6. uge og 12. uge af undersøgelsen) og vitale tegn (puls og blod tryk) ved baseline, i 6. uge og 12. uge af behandlingen.
  • Polysomnografi (PSG) ved baseline og inden for en uge efter afslutningen af ​​forsøget vil blive udført.
  • Ved afslutningen af ​​studieperioden vil der blive foretaget et lægetjek af en embedslæge. Ved lægetjekket vil der blive foretaget en sygehistorie, en fysisk undersøgelse (inklusive EKG) og laboratorieevaluering vil blive udført inden for 1 uge efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

• Zolpidem gruppe:

  • Alle aftener og morgener i hjemmebehandlingsperioden vil deltagerne blive bedt om at dokumentere søvndagbøgerne og bære aktigrafien.
  • Hver 4. uge vil patienterne blive bedt om at udfylde spørgeskemaerne (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) og en anden selvrapportering af form for mistanke om bivirkninger).
  • Ved baseline, derefter i 6. uge og 12. uge af behandlingen, vil deltagerne blive bedt om at deltage i OPD for en klinisk vurdering af en specialiseret psykiaterforsker. Clinical Global Impression (CGI)-skalaen (sygdommens sværhedsgrad, global forbedring og effektindeks) vurderet af forskeren
  • Under hele undersøgelsen blev compliance overvåget ved, at forskningsassistenten ringede til patienterne hver anden dag om morgenen.
  • Sikkerheden blev vurderet ved uønskede hændelser (spontant rapporteret af deltagere til forskningsassistenten og/eller vurderet/observeret af forskeren under det kliniske opfølgningsbesøg i 6. uge og 12. uge af undersøgelsen) og vitale tegn (puls og blod tryk) ved baseline, i 6. uge og 12. uge af behandlingen.
  • Polysomnografi (PSG) ved baseline og inden for en uge efter afslutningen af ​​forsøget vil blive udført.
  • Ved afslutningen af ​​studieperioden vil der blive foretaget et lægetjek af en embedslæge. Ved lægetjekket vil der blive foretaget en sygehistorie, en fysisk undersøgelse (inklusive EKG) og laboratorieevaluering vil blive udført inden for 1 uge efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Administration: Begge lægemidler vil blive indgivet oralt 30 minutter før sengetid.

Resultatmål:

1. - Primært resultat: Forbedring i søvnkvalitet, målt ved hjælp af Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
2. - Sekundære resultater: Hyppighed og sværhedsgrad af bivirkninger og patienttilfredshed (vurderet gennem en selvrapportering af formodet bivirkningsform).

Dataindsamlingsmetoder:

• Søvndagbøger og aktigrafi vil blive brugt til at indsamle data om søvnmønstre hver morgen og hver nat.
• Standardiserede spørgeskemaer i 4. uge, 8. uge og 12. uge af undersøgelsen inkluderer Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) og en selvrapportering af form for mistanke om bivirkninger.
• Kliniske opfølgningsbesøg i løbet af den 4. uge af interventionen, den 8. uge af interventionen og den 12. uge af interventionen vil blive planlagt for at overvåge fremskridt og indsamle subjektive vurderinger.
• Polysomnografi (PSG) ved baseline og inden for en uge efter afslutningen af ​​forsøget vil blive udført.

Aktigrafi

Dette er en metode, der bruges til at overvåge aktivitet og søvn-vågen mønstre i løbet af undersøgelsesperioden. Det involverer at bære en lille, håndledsbåret enhed kaldet en actigraph, som indeholder sensorer, der registrerer bevægelse og registrerer aktivitetsniveauer kontinuerligt.

Søvndagbøger

Disse er selvrapporterede optegnelser, hvor deltagerne vil blive bedt om at spore forskellige aspekter af deres søvn-vågen-mønstre i løbet af undersøgelsesperioden. individer bliver typisk bedt om at udfylde søvndagbøger først om morgenen, umiddelbart efter at de vågner. Dagbøgerne vil indebære registrering af information om sengetid, opvågningstid, latens ved indsættelse af søvn (den tid, det tager at falde i søvn), vågen efter indtræden af ​​søvnen (tid tilbragt vågen i søvnperioden) og eventuelle opvågninger om natten.

Polysomnografi (PSG)

Polysomnografi, en diagnostisk undersøgelse, der anvendes under søvn, indsamler fysiologiske data gennem forskellige sensorer, herunder elektroencefalogram (EEG), elektrookulogram (EOG), elektromyogram (EMG), elektrokardiogram (EKG), pulsoximetri, luftstrøm og respirationsanstrengelse.

Pittsburgh søvnkvalitetsindeks (PSQI)

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) er et selvadministreret spørgeskema designet til at evaluere søvnkvaliteten inden for en måned. Den består af 19 specifikke elementer organiseret i syv komponenter, der i sidste ende genererer en enkelt global score. Det er et meget brugt og valideret instrument til vurdering af søvnkvalitet i forskning og kliniske omgivelser. Det er blevet omfattende valideret i forskellige populationer og har vist gode psykometriske egenskaber (17), herunder pålidelighed og validitet i den arabiske version (18). Denne vægt er ophavsretligt beskyttet og ejes af University of Pittsburgh og må kun genoptrykkes og bruges uden beregning til ikke-kommercielle forsknings- og uddannelsesformål.

Klinisk globalt indtryk

Selvrapportering af form for mistanke om bivirkning

Patienterne vil blive bedt om at udfylde en forudbestemt form for mistanke om bivirkning, når der er mistanke om en bivirkning. Desuden vil forskningsassistenten bruge en form for mistanke om bivirkninger og vil en anden dag gennemføre et interview for at vurdere patienten for eventuelle formodede bivirkninger.

Prøvestørrelse

Prøvestørrelsen blev estimeret baseret på den forventede forskel (effektstørrelse) i det primære resultat mellem de to behandlinger (Tizanidine Vs Zolpidem) for de primære søvnløshedspatienter. Det primære udfald, der blev overvejet, var den gennemsnitlige globale PSQI-score før og efter behandlingen. Vi forventede en medium effektstørrelse (Cohens f = 0,25, gentagne målinger af ANOVA) for det primære resultat. Type I fejl alfa blev sat til 5 %, og effekten blev sat til 80 %. Det primære resultat vil blive målt fire gange (baseline, 4 uger, 8 uger og 12 uger), og den forventede korrelation mellem gentagne udfaldsmål var 0,5. Vi overvejede også en nedslidning (frafald/tabt opfølgning) på 10 %. Derfor blev den endelige stikprøvestørrelse 90 forsøgspersoner (45 i hver gruppe). Beregningen er foretaget i G*Power version 3.1.9.7.

Dataanalyse

Kontinuerlige variable vil blive præsenteret som middelværdi, median, standardafvigelse og interkvartilområde, hvorimod kategoriske variable vil blive præsenteret som frekvens og procentdel. Sammenligning af gennemsnitsscore mellem to uafhængige grupper vil blive vurderet ved hjælp af den uafhængige stikprøve t-test, hvorimod sammenligning af parrede gennemsnitsscore inden for grupperne vil blive vurderet ved hjælp af den parrede prøvers t-test. En gentagne målinger ANOVA vil blive anvendt til at evaluere ændringerne over tid i søvnkvaliteten mellem de to behandlingsgrupper. Association mellem to kategoriske variabler vil blive vurderet ved hjælp af en Chi-square test (Fishers nøjagtige/sandsynlighedsforhold). En P-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Alle analyser vil blive udført i IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Udgivet 2022. IBM SPSS-statistik til Windows, version 29.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Etiske overvejelser

Informeret samtykke:

I processen med informeret samtykke vil alle potentielle deltagere modtage detaljerede oplysninger om undersøgelsen. En udpeget forsker fra undersøgelsesholdet vil mundtligt forklare undersøgelsen på et sprog, der er forståeligt for deltagerne. Denne diskussion vil finde sted i ambulatoriets søvnklinik og vil blive overværet af en anden forsker for at sikre gennemsigtighed og nøjagtighed. Eventuelle spørgsmål eller bekymringer fra deltagerne vil blive behandlet på dette tidspunkt. Antag, at deltageren accepterer at deltage i undersøgelsen. I så fald vil de blive forsynet med et omfattende informations- og samtykkeark, der beskriver undersøgelsens formål, procedurer, potentielle risici og fordele, fortrolighedsforanstaltninger og deres rettigheder som deltagere. Efterfølgende vil deltageren blive bedt om at underskrive samtykkeerklæringen. Både den forsker, der forklarede undersøgelsen, og den vidneforsker vil også underskrive formularen for at bekræfte deltagerens informerede samtykke.

Fortrolighed:

Alle data indsamlet i løbet af undersøgelsen vil blive anonymiseret for at fjerne enhver personlig identificerbar information. Derudover vil der blive implementeret foranstaltninger for at sikre sikker opbevaring af data. Adgang til undersøgelsesoplysninger vil være begrænset til kun autoriseret forskningspersonale, og data vil blive gemt på en adgangskodebeskyttet computer.