甲状腺ホルモン作用異常の理解、診断、監視 (ADAM-THAD)
甲状腺ホルモン作用異常の理解、診断、モニタリングの推進（ADAM-THAD）
この観察研究の目的は、甲状腺ホルモン受容体アルファ (THRA) をコードする遺伝子のドミナントネガティブ変異により、甲状腺ホルモン (RTH) 症候群ベータおよびアルファ (RTHß および RTHa) に対する耐性を持つ患者の神経学的および心臓学的表現型について学ぶことです。 ）およびベータ版（THRB）。
回答することを目的とした主な質問は次のとおりです。
- RTH 症候群の頻度を定義し、早期診断を改善する
- RTH症候群の診断を迅速化するツールの開発
- 監視ツールの開発と検証
新生児スクリーニングで集められた参加者、または原因不明の特定の神経認知表現型または心血管表現型を持つ患者のコホートから集められた参加者は、生化学的および遺伝的調査に提出される。 さらに、多能性幹細胞はRTH患者の末梢血細胞から生成され、神経学的および心臓血管への影響の根底にある分子機構を理解するためにin vitroで研究される予定である。 インビトロデータと臨床データは、治療をモニタリングするためのバイオマーカーを特定するために関連付けられます。
調査の概要
詳細な説明
TH 作用欠損 (THAD) は、核内受容体 (TR) との結合を介した TH の輸送、代謝、または作用の欠陥による、異常な甲状腺ホルモン (TH) 細胞シグナル伝達を特徴とする稀な症候群のグループです。TR には 2 つあり、アルファ (TRa) ) およびベータ (TRβ) 受容体。 その中で、THRA または THRB 遺伝子の変異は、甲状腺ホルモン抵抗性 (RTH) 作用を伴う 2 つの異なる症候群を引き起こし、その発生率は新生児 20,000 ～ 50,000 人に 1 人と推定されており、おそらく最も頻度の高い THAD 型を表しています。 RTHa は、THRA のドミナント ネガティブ (DN) ヘテロ接合変異によるもので、未治療の先天性甲状腺機能低下症 (CH) に似た TRa 発現組織における劇的な症状を特徴とします。
RTHß は DN ヘテロ接合性 THRB 変異によるもので、TRß 発現組織 (視床下部、下垂体、肝臓) にさまざまな TH 耐性を引き起こし、その結果、独特の生化学的特徴 (高遊離 TH および抑制されていない TSH) と難聴、色覚障害などの追加の特徴が生じます。甲状腺毒性関連症状（甲状腺腫、頻脈性不整脈、骨粗鬆症、不安、注意欠陥/多動性障害、ADHD）。
驚くべきことに、TH またはその類似体による早期治療は、RTH による悪影響のほとんどを軽減すると期待されていますが、正確なバイオマーカーが不足しているため、早期/新生児診断は現時点では実現できません。 実際、希少疾患には均一な特徴付けが不可欠であり、タイムリーな診断にはRTHaとRTHßの明確な内分泌フィンガープリントの確立が不可欠です。
さらに、次世代シーケンス (NGS) の広範な応用により、前例のないほど豊富な遺伝情報が得られ、良性バリアントと病原性バリアントを区別するための適切な機器が求められています。
最後に、これらの症状の治療をモニタリングするためのバイオマーカーは確立されておらず、検証されていません。
この研究の目的は次のとおりです。
- THADの新生児スクリーニング戦略を開発し、イタリアにおけるRTHの前例のない疫学的特徴付けを行う
- in vivo モデルで新たに発見された THRB または THRA バリアントの病原性を理解する、または新しいメカニズムを特定する
- これらの希少疾患の治療をモニタリングするための潜在的なバイオマーカーを同定することを最終目標として、RTH患者から人工多能性幹細胞を生成して、神経学的および心臓血管への影響の根底にある分子機構を理解し、インビトロデータと臨床データを相関させる。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Luca Persani, Prof
- 電話番号：039 02619112738
- メール：luca.persani@unimi.it
研究場所
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-
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Milan、イタリア、20145
- 募集
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
コンタクト：
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan、イタリア
- 募集
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
コンタクト：
- Luca Persani, Prof
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
新生児患者 (a) TSH は正常だが、RTH 症候群を示唆する T3 およびその他の TH 代謝物がある場合、遺伝子分析を受ける予定です。
患者のコホート (b) 原因不明の以下の患者: i) 精神遅滞および発達遅延またはてんかん (ii) 自閉症スペクトラム障害 (iii) 成長成熟欠陥 (iv) 早期発症型心血管疾患 (v) 不適切な頻脈 (vi) ADHD または学習障害 (vii) 早発性頻脈性不整脈は遺伝子解析に提出されます。
RTH症候群の患者はすでに診断され、協力センターで経過観察されている
説明
包含基準:
- 出生時のRTH症候群を示唆する生化学的特徴（a）、またはRTH症候群を示唆する症状（b）、またはRTH症候群の既知の診断（c）
除外基準:
- なし
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
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RTH症候群
THRAまたはTHRB遺伝子変異のある患者
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RTH症候群、トランスポーター欠損、または甲状腺ホルモン代謝に関与する遺伝子の候補遺伝子の分析。
少数のケースにおける全エクソームシーケンス (WES)
血清および乾燥血液スポット中の T4、T3 およびその他の TH 代謝産物 (LC-MS) の評価
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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THRA 変異患者由来のヒト人工多能性幹細胞 (hiPSC) から神経前駆細胞 (hiPSc-CNeu) および心筋細胞 (hiPSC-CM) への直接分化
時間枠：2年
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THRA および THRB 変異体を保有する hiPSc-CNeu および hiPSC-CM の分子的特徴付けと電気生理学的特徴付け、および対応する対照との比較
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2年
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HiPSCの幹細胞性、増殖能、分化の決定に関与するTH標的遺伝子を同定する
時間枠：2年
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HiPSc-CNeuおよびhiPSC-CMのトランスクリプトーム解析
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2年
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乾燥血液斑（DB）で測定されているように、甲状腺ホルモン（RTH）症候群に対する耐性を示唆する異常な甲状腺ホルモンレベルの新生児の数。
時間枠：2年
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新生児のDBSにおける甲状腺ホルモンレベルの測定
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2年
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不確実な有意性（VUS）のTHRAおよびTHRBバリアントの機能的影響の尺度として、ヒトTRバリアントで微量注入されたゼブラフィッシュ接合体の表現型変化の頻度。
時間枠：2年
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異なるヒトTRバリアントで微小注入されたゼブラフィッシュモデルにおける不確実な有意性（VUS）のTHRAおよびTHRBバリアントの機能的影響
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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包括的な RTH データベースの生成
時間枠：2年
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疾患登録の作成を考慮して、RTH 患者の臨床/遺伝/生化学データ全体を含む包括的な RTH データベースを確立する。
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2年
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原因不明の表現型患者の特定のコホートにおける甲状腺ホルモン（RTH）症候群に対する耐性の有病率
時間枠：2年
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原因不明の患者のコホートで新しいRTHA症例を検索するために：i）精神遅滞と遅延発達またはてんかん（II）自閉症スペクトラム障害（III）成長成熟欠陥（IV）早期発症心血管疾患。
rthßの場合、ADHDまたは学習障害（III）の不適切な頻脈（II）で患者（i）をスクリーニングすることを目指しています（ii）
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2年
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。